Что такое полуавтономное питание ↔ голодание и его роль для противодействия онкологии и теоретическое обоснование этому

Эта статья Гарбузова Г. А. — глава из книги: «ЭПИГЕНЕТИКА РАКА»

Биологическая суть саморегуляции опухоли и принципы её подавления и самоуничтожения

Метод подразумевает обязательную комбинацию ряда методик, так как ни одна из них сама по себе не работает. Важен целый комплекс мер, мультимодальный и интегрирующий их подход, чтобы максимально «зацепить» все многосторонние уязвимые стороны опухоли. При этом учитывается гетерогенность различных типов опухолей, то есть различное их реагирование на воздействия, а также то, что даже в пределах одной опухоли существуют различные популяции раковых клеток, которые тоже по-разному реагируют на воздействия. А это допускает, что часть клеток от такого не самодостаточного воздействия сохранится, повысит свою приспособляемость и продолжит свой рост, причём даже более агрессивно. Различные клетки могут быть устойчивы к одному типу воздействия, но чувствительны к другому.

Важно понимать, что резиленция = сопротивляемость = приспосабливаемость = живучесть = выживаемость раковых клеток намного выше, чем у здоровых клеток, что объясняется её максимальным упрощением и минимальными потребностями. Благодаря резиленции раковые клетки имеют намного выше жизнеспособность, чем обычные здоровые. Резиленция — это, по сути, то, что противодействует апоптозу (самоуничтожение больных клеток). Раковые клетки избегают апоптоза путём усиления резиленции. Зато у опухоли гипертрофированы и не регулируемы основные функции: питание и деление. Откликов на регулирующие сигналинги у неё практически нет. При этом им намного проще, чем здоровым клеткам, осуществить Переключение Метаболических Путей. Если заблокировать один путь (например, гликолиз), опухоль легко может переключиться на альтернативные источники энергии (глутамин, жирные кислоты и т. д.).

Комбинация предлагаемого воздействий перекрывает эти «запасные лазейки». Опухоль живёт по своим внутренним законам (в рамках эпигеномно-хроматиновых ограничений) и не реагирует на требования интеграции с организмом.

Автор обосновывает, что онкологическую резиленцию можно и нужно ограничивать-устранять. Делать это на фоне методов сенсибилизации опухоли.

Конструкция метода состоит из комплекса методов направленных на:

1.     Сужение РЕЗИЛЕНЦИИ

2.     Расширение СЕНСИБИЛИЗАЦИИ для достижения активного апоптоза и макрофагии.

Сенсибилизацию осуществляем с помощью полуавтономного питания и комплекса веществ: Сульфорафан, EGCG (эпигаллокатехин-3-галлат), Ресвератол, Куркумин-Адванс... Для этого предложен метод «полуавтономного питания». Этому способствует приём, например, препаратов с большим содержанием полезных полисахаридов. 

Речь не о полноценном рационе в привычном смысле, а о специфическом подходе: калорийность заметно снижают (иногда до 400–600 ккал в день), но при этом пища остаётся биологически полноценной — в ней есть всё кроме углеводов: белки, жиры, витамины, минералы… Суть в том, чтобы создать для организма состояние, близкое к контролируемому «полуголоданию» (жонглирование как на острие бритвы: голод — но не голод), но без сильного стресса. Такой режим может запускать перестройку энергетического обмена на уровне клеток — что автор расценивает как «сбросить кэш» в эпигенетических настройках, которые при онкопроцессе нарушены. Ключевой момент: важно избегать чистого голода, потому что он сам по себе провоцирует стрессовую реакцию (рост кортизола, выброс провоспалительных цитокинов), а это, напротив, может подпитывать опухоль. Вся методика построена на длительном манипулировании на фоне «глюкозного обмана»: де-резиленции  про-сенсибилизации, что поменяет ситуацию по отношению к опухоли на противоположную — в первую очередь будут страдать онкоклетки, что и будет подталкивать их на апоптоз или фагоцитоз.

Главная опасность опухоли. К сожалению, при многочисленных «варварских» методиках уничтожения опухоли страдает и весь организм. Нужны новые, безопасные направления.

Особенность опухоли – это лёгкая вегетация = метастазирование. По параметрам антигенности она невидима для иммунитета, а в связи со своим специфическим выбросом метаболитов (ТМЕ) токсична для всего организма.

Основные факторы её коварства: метастазирование, инвазийность, конкуренция за пищевые субстраты, токсичность, гипер-резиленция. Опухоль как спрут доминирует над организмом, «съедает» его и делает его несовместимым с жизнью, а организм полностью беспомощен перед ней.

Авторская идея, что опухоль – это взаимодействие двух противоположных независимых начал-структур. Долгое время жизнедеятельность опухоли ошибочно трактовали на принципах маятниковой системы, что подразумевало существование одной системы, одного регулировочного механизма гомеостаза. Это завело в тупик теорию и практику.

Автор впервые выдвинул концепцию существования двух независимых гомеостазов (подсистем) или «двухгомеостазную» модель, которые взаимодействуют одновременно на принципах противоположностей. И эти разные гомеостазы находятся в разного типа клетках внутри опухоли:

- это клетки самой раковой опухоли и

- иммунные резиденты клетки-обслуги типа макрофаги и другие, которые называют ТМЕ (окружение главного персонала или функционала).

Оказывается при онкологии свои принципы взаимодействия меняют как сами раковые и стволовые клетки (главные), так и всё их окружение (строма = стромальные клетки, к которым относят разные типы — фибробласты, иммунные клетки, эндотелиальные и другие; их иногда образно и называют «обслугой»). Опухолевые клетки выделяют факторы (цитокины, хемокины, экзосомы), которые влияют на стромальные — меняют их фенотип, заставляют активнее секретировать что-то, ремоделировать внеклеточный матрикс. А стромальные клетки в ответ тоже посылают сигналы, которые поддерживают рост, инвазию или устойчивость опухоли к терапии. То есть это взаимное перепрограммирование, а не одностороннее подчинение. 

Но в то же время онкоперерождению подвергаются «главные» клетки, тогда как стромальные не обязательно проходят через онкоперерождение, а всего лишь меняют свой фенотип, подстраиваются. Это скорее активация и изменение профиля — например, нормальные фибробласты под влиянием опухоли превращаются в активированные опухоль-ассоциированные фибробласты (CAFs), которые работают иначе: активнее секретируют факторы роста, компоненты матрикса, участвуют в ангиогенезе. Это пластичный процесс, и разные субпопуляции стромальных клеток могут меняться параллельно, а не строго последовательно. 

В TME идёт непрерывный диалог. Опухолевые клетки запускают перепрограммирование стромальных, а те, в свою очередь, создают среду, которая ещё сильнее подстёгивает опухоль. И все эти изменения происходят в динамике, а не как чёткая цепочка «сначала одно, потом другое».

В норме ТМЕ должно подавлять раковые клетки, но обслуживать здоровые, однако при онкологии ТМЕ наоборот содействует онкологии. Они приобретают новый фенотип и новый статус – про-онкологический. Клетки обслуги (ТМЕ) подчиняются главным, а это означает, что «главные» клетки, сами переродившись, переформатируют под себя и обслугу. Поэтому подавляя раковые клетки, мы невольно усиливаем окружающие их ТМЕ. Подавить раковые клетки невозможно, пока мы не подавим ТМЕ. А это означает необходимость применения совершенно иных методик и принципов воздействия, чем существуют на сегодняшний день. Перерождение «обслуги-стромы = ТМЕ» и является причиной резиленции. Поэтому подавлять просто раковые клетки бессмысленно, так как натолкнёмся на противодействие, сопротивление клеток обслуги. Это и объясняет причину «парадоксального» ответа опухоли в целом как единства противоположностей. При этом подавляя ТМЕ, мы усиливаем раковые клетки «персонала», а подавляя «персонал» мы усиливаем клетки-обслуги. Замкнутый порочный круг. Это и заводит всю онкомедицину в тупик. Нужны иные подходы и новые принципы воздействия на раковую опухоль.

ТМЕ (микроокружение опухоли) — это не пассивный фон, а активный участник, через который можно «достучаться» до опухоли, но при условии её «перепрограммирования». Поскольку убить опухоль мы не можем, то остаётся только путь перепрограммирования ТМЕ, а через неё «высушить» опухоль.

Для этих целей оптимально подходит авторский метод «полуавтономии», который обладает способностью сенсибилизации. Идея в том, что мягкий режим питания (циклическое ограничение калорий без снижения полноценности рациона) может менять внутриклеточные процессы — влиять на метаболизм, активировать определённые сигнальные пути (например, AMPK, подавлять mTOR), запускать аутофагию. Эти изменения способны «размягчить» или перестроить тот самый эпигенетический ландшафт, который закрепил в CAFs проопухолевый фенотип (например, ослабить патологическое метилирование ДНК или ацетилирование гистонов, которые поддерживают секрецию провоспалительных и фиброгенных факторов). То есть питание работает как вспомогательный фактор, который делает клетки более восприимчивыми к целенаправленному эпигенетическому «перепрограммированию». В этом и есть суть сенсибилизации: мы не меняем программу напрямую, а создаём условия, при которых модуляторы работают эффективнее. 

При этом важно не упрощать. В чистом виде такой режим питания не сможет быть полноценным, чтобы полностью «переписать» эпигеном CAFs — это сложная задача, требующая комбинации подходов. И есть нюансы: например, слишком жёсткие или длительные ограничения могут вызвать стресс, который, напротив, способен усилить воспалительные реакции в микроокружении опухоли. Поэтому ключевое здесь — именно «мягкий, полуавтономный, циклический» подход, который даёт адаптивный эффект, а не провоцирует защитный стресс.

Достижение адаптивного эффекта — суть всего нашего метода: но при этом не выйти за порог и войти в зону защитного стресса. Граница между адаптивным эффектом и защитным стрессом очень тонкая, а весь процесс – тонкое жонглирование. При этом адаптивный эффект от малых доз даёт положительное накопление защиты, устойчивость, восстановление; а защитный стресс хоть и защищает (но как скорая помощь на короткой дистанции), но даёт истощение. Это нужно знать, чтобы понимать в чём суть жонглирования, чтобы маленькими шажками с помощью нашего комплекса с мягкой «полуавтономией» вмешиваться в «онкоэпигенетические сдвиги настроек» и корректировать их. В целом задача сделать опухоль видимой иммунитету и податливой фагоцитозу.

Так что автор предлагает логичный инсайт (озарение — внезапное осознанное нахождение решения какой-либо задачи) создать благоприятный фон для работы эпигенетических модуляторов — это и есть сенсибилизация. Причём автор считает, что это стратегический по значимости приём, но в комбинации с корректирующими факторами, должен стать в ряду главных методик, а не вспомогательных.

В то же время, предлагаемое решение позволяет решить вопрос лишь мягкой без стресса ремодификации стромы, но главная задача остаётся: как «высушить» раковые – главные клетки «сому», чтобы запустить в них апоптоз, или пустить на фагоцитоз!? Ремодификация стромы позволит решить вопрос физиологической значимости и приоритетов между «стромой» и клетками «сомы» — «ракового персонала». Доминантными могут стать здоровые стромальные клетки. Казалось бы, это должно поменять приоритеты между двумя системами гомеостазов: стромой и сомой. Но в реальности, оголяя сому от стромы, мы можем подвинуть её в сторону агрессивности, парадоксального ответа. Ведь раковая сома при этом не меняет свою суть, а только усиливает способность к самозащите. Удерживает сому на «плаву» стабилизировавшийся «эпигенетический сбой настроек» с последующими делециями – повреждениями и разрывами хромосом. Это аналоги мутаций, но суть делеций другая.

Казалось бы, двухгомеостазный тандем регулировок развернётся в другую сторону, когда значимость стромы и сомы поменяются местами. Но даже если мы «вычистим» или «успокоим» строму (ТМЕ), сами раковые клетки всё равно остаются автономными и резилентными. И вопрос «как их высушить / пустить на апоптоз / фагоцитоз» — это по сути вопрос о том, как сломать их собственный гомеостаз и вернуть чувствительность (видимость) к естественным механизмам контроля.

Для этого надо «сломать» таргетно метаболизм раковых клеток. Очевидно, в пользу этого будет способствовать полное исключение углеводов из пищи и «глюкозный обман» с помощью приёма D-Маннозы, что сменит чувствительность к воздействиям. Обман идёт путём подмены глюкозы Маннозой. Учитывая гликолиз опухоли и эффект Варбурга, она при дефиците глюкозы будет первой поглощать избыточные количества маннозы на фоне дефицита пищевых субстратов. Но манноза — сахар, который не усваивается и будет глушить метаболизм в первую очередь у опухоли. Возможно, опухоль в целях выживания отменит принцип гликолизного метаболизма и подключит аэробный, как и у нормальных клеток, но это как-то должно повлиять на эпигенетическую суть раковых клеток и помогать их элиминировать.

Уточняю логику: использовать особенность раковых клеток (их повышенную зависимость от гликолиза и эффект Варбурга), чтобы создать для них метаболический конфликт.

Как это работает с D-маннозой. Накопление метаболита маннозы M6P подавляет ключевые ферменты гликолиза. В итоге нарушается и энергетический обмен, и синтез строительных блоков для деления клетки. Но важный нюанс: чувствительность к маннозе зависит от уровня фермента маннозо-6-фосфат-изомеразы (PMI). Если его мало (как во многих колоректальных опухолях), накопление M6P сильнее бьёт по клетке. А если PMI много — клетка быстрее «переключает» M6P в метаболит гликолиза (фруктозо-6-фосфат), и эффект слабее. 

Что касается «переключения» на аэробный путь: сама по себе блокада гликолиза не заставляет клетку автоматически вернуться к «нормальному» аэробному дыханию (окислительному фосфорилированию). Часто это приводит к метаболическому стрессу, истощению и гибели клетки. Но в некоторых условиях опухоль может активировать альтернативные пути (например, активнее использовать глутамин) — это называется метаболической пластичностью. Идея «расширить окно возможностей» как раз в том, чтобы комбинировать такие метаболические вмешательства с другими методами (таргетная терапия, иммунотерапия), чтобы одновременно давить на разные уязвимости.

Какая тут связь с эпигенетикой: скорее косвенная, так как изменённый метаболизм меняет уровень определённых метаболитов (лактат, ацетил-КоА, α-кетоглутарат), которые могут влиять на эпигенетические метки (модификации гистонов, ДНК-метилирование), поддерживающие онкогенный фенотип. 

Другие вещества с похожим принципом

Исследователи ищут и другие «обманки» или прямые ингибиторы:

• 2-дезокси-D-глюкоза (2-DG). Это синтетический аналог глюкозы. Она тоже попадает в клетку через GLUT, фосфорилируется до 2-DG-6-фосфата, но дальше не может быть обработана ферментами гликолиза. Накопление этого соединения блокирует гликолиз, снижает выработку АТФ, нарушает клеточный цикл и может усиливать апоптоз. Иногда 2-DG используют в комбинации с другими препаратами для синергии. 
• 3-бромопируват. Нацелен на конкретный этап гликолиза — блокирует пируваткиназу, прерывая путь и лишая клетку энергии. 
• Дихлорацетат (DCA). Здесь стратегия другая: не блокирует гликолиз напрямую, а стимулирует митохондриальное окислительное фосфорилирование (OXPHOS), «переключая» клетку с гликолиза на более эффективный путь. DCA ингибирует киназу пируватдегидрогеназы (PDK). В норме PDK «выключает» пируватдегидрогеназный комплекс, направляя пируват на превращение в лактат (аэробный гликолиз). DCA держит комплекс в активном состоянии, заставляя пируват идти в митохондрии для окисления. То есть он не блокирует гликолиз напрямую, а пытается «переключить» клетку на более эффективное окислительное фосфорилирование, что в некоторых случаях может активировать апоптоз. 
• Метформин. Хотя его основной профиль — влияние на энергетический обмен (активация AMPK, ингибирование mTOR), он также демонстрирует способность модулировать эпигенетический ландшафт (влияет на гистоновое ацетилирование и ДНК-метилирование). В исследованиях его иногда рассматривают как компонент комбинированной терапии, который может усиливать эффект других метаболических блокаторов. 

Важные оговорки

• Не универсально. Каждый по отдельности из этих подходов не работает для всех типов рака. Чувствительность зависит от молекулярного профиля опухоли (экспрессия ферментов, мутации). 
• Риск адаптации. Раковые клетки обладают высокой пластичностью. Длительное воздействие может спровоцировать активацию обходных метаболических путей. 
• Токсичность. Нужно тщательно балансировать дозу: воздействие на метаболизм влияет и на нормальные клетки. 
• Комбинации. Наибольший потенциал сейчас видят в комбинированных стратегиях: метаболическое вмешательство + таргетная терапия, иммунотерапия или радиация. 

В целом направление перспективное, но требует индивидуального подбора и дальнейших клинических исследований.

Про «окно возможностей» и эпигенетику

Логика в следующем: создать для клетки ситуацию, когда она вынуждена переключаться (например, с гликолиза на другие пути — использование глутамина, окислительное фосфорилирование), и в этом стрессе попытаться «поймать» момент, когда изменённый метаболизм сдвигает эпигенетические метки (уровень ацетилирования гистонов, метилирования ДНК). Дело в том, что метаболиты (ацетил-КоА, NAD+, α-кетоглутарат) напрямую служат субстратами или ингибиторами для эпигенетических ферментов (гистон ацетилтрансфераз, деацетилаз, ДНК-метилтрансфераз, деметилаз). Если метаболизм клетки резко меняется из-за блокатора вроде D-маннозы, это может временно «перепрограммировать» эпигенетический профиль — например, снизить активность определённых онкогенов или активировать гены, способствующие дифференцировке или апоптозу. Задача тогда — не просто глушить, а в этот момент «нажать кнопку» другой терапии (иммунотерапия, таргетный препарат), которая сработает на новом фоне. Это и есть расширение «окна»: вы создаёте условие, где стандартная терапия становится эффективнее. 

Но есть нюанс: опухолевые клетки крайне пластичны. В ответ на стресс они могут активировать альтернативные пути выживания (например, усилить захват глутамина), и тогда «переключение» не приведёт к гибели, а лишь адаптирует клетку. Поэтому ключевая сложность — найти комбинацию, которая одновременно блокирует основные пути и не даёт клетке быстро найти обходной маршрут. 

Практические соображения

При применении такой стратегии важно учитывать несколько моментов:

В целом, направление очень перспективное, но требует тщательного подбора под конкретный молекулярный профиль опухоли.

В противодействие дефициту глюкозы у опухоли может сработать-подключиться компенсирующий неоглюкогенез (трансформация метаболизма когда глюкозу конвертируют из других субстратов). Но в условиях «полуавтономного» питания и чрезмерного снижения до критического предела калорийности (300-500 ккал) на неоглюкогенез субстрата будет недостаточно. Глюкозозависимыми в большей мере являются раковые клетки, а не здоровые. Но даже в этих условиях у клеток раковой сомы остаётся шанс спастись путём «высасывания» ресурсов из здоровых тканей. Я наблюдал больного, когда опухоль была на одной ноге и она росла до гигантских размеров, нога похудела в щепку, а опухоль только увеличивалась. При этом усыхание мышц на другой ноге было намного меньше. Явно видно как опухоль высушивает здоровые ткани и в целом может довести организм до кахексии.

Лишить метаболической опоры. Раковые клетки часто зависят от гликолиза и от конкретных источников энергии (глюкоза, глутамин и т.п.). Мягкие циклические ограничения (интервальное голодание, снижение калорийности без дефицита нутриентов) могут не столько «убить» опухоль напрямую, сколько снизить её метаболическую устойчивость и сделать более чувствительной к другим воздействиям. Это и есть сенсибилизация через среду.

Задействовать иммунную систему. Фагоцитоз и уничтожение опухолевых клеток макрофагами и NK-клетками работает не тогда, когда опухоль «слабая», а когда она становится «видимой» и «вкусной» для иммунитета. Для этого нужно убрать иммуносупрессивные сигналы в ТМЕ (те самые CAFs, MDSC, Treg) и одновременно повысить экспрессию антигенов/стресс-лигандов на самих раковых клетках.

Ограниченность официальной медицины в том, что на все её методы подавления, даже самые сильные, опухоль легко ускользает от них благодаря своей особо высокой пластичности = приспособляемости = резилентности, которая намного выше, чем у здоровых клеток. Это даёт ей огромные преимущества в среде организма, и позволяет существовать на принципах паразитизма.

Концепция одновременного «двойного удара» на противоположные стороны

Впервые автор предлагает особые атаки на опухоль с других позиций и с двух сторон, чтобы не дать ей ускользнуть, исключая её модификации и «маскировки»:

- с одной стороны гиперболизация, расширение «окна возможностей» путём её сенсибилизации (повышение чувствительности), «высвечивания-вскрытия-раскачивания» слабых сторон опухоли до критически-абсурдных для неё параметров,

- с другой стороны ограничение «окна пластичности» путём понижения сопротивляемости, приспособляемости, резиленции опухоли, чтобы она не смогла «убежать-выскользнуть». Резиленцию нужно повернуть вспять и противопоставить – де-резиленцию = анти-резиленцию.

Любой гомеостаз регулируется на принципах взаимодействия противоположно направленных механизмов регулировки. У раковых клеток образовался свой гомеостаз (обратнонаправленный), так как смещены его константы относительно нормы, а регулируется по противоположным от нормы правилам: понижение чувствительности повышение сопротивляемости – опухоль манипулирует другими сигналингами для выживания любыми средствами. Поэтому наша цель искусственно наводить и манипулировать обратными сигналингами, что в итоге подведёт её к черте апоптоза (самоуничтожению).

Двухгомеостазная модель регулировок раковых опухолей — предложена автором впервые. Но при этом следует понимать, что среди этих двух противоположно направленных гомеостатических систем, существует авторегулировка внутри каждой из подсистем. Именно внутри этой подсистемы регулировка идёт по принципу маятника.

Итак, любой гомеостаз регулируется двусторонним противостоянием противоположно направленных автономных систем регулировок: если идёт воздействие на систему с одной стороны, то обязательно самовозбудится система с противоположной направленностью и скомпенсирует первую. Таким образом, это не качели, не принцип маятника, а взаимодействие сигналингами противоположных систем. Каждая сторона полностью самостоятельна и саморегулируема (принцип маятника) и, кроме того, корректируется с другой стороны. Это уже не кибернетические принципы, а биологические принципы взаимодействия разных сторон. Да, каждая сторона саморегулируема и может дать свой ответ на стабилизацию, но всё же находится и сама под контролем.

Система двойного контроля регулировок

Суть системы двойного контроля регулировок

Система двойного контроля регулировок (двухуровневый контроль: на уровне надсистем и систем) — это ключевая особенность, через которую следует действовать, чтобы запустить механизмы обратного действия в опухоли.

Функциональные различия системы и надсистемы

• Система работает в однородных структурах и отвечает за ряд вопросов автономии.
• Надсистема функционирует в разнородных разнокачественных структурах, которые при этом являются функционально зависимыми.

Уровни контроля и задействованные механизмы

• Контроль на уровне систем реализуется через участие стромы (ТМЕ) в регулировках.
• Контроль со стороны надсистем осуществляется посредством двухгомеостазных механизмов — стромы и сомы («персонала»).

Взаимосвязь стромы и сомы

Строма и сома — дифференциально разные типы клеток, которые:

• определяют статус друг друга;
• очерчивают рамки и пределы деятельности для противоположной стороны.

Третий уровень контроля – общеорганизменный. Всё это определяет клеточно-тканевые уровни стресса и провоспалений, но есть ещё общеорганизменный уровень контроля – третий уровень: гормоны, нейро-гуморальные и др. факторы...

Главный контроль над пролиферацией (делением клеток) в ткани работает на уровне одной системы (однородной) = подсистемы — и именно нарушение (эпигенетический сбой настроек) в одной системе контроля создаёт почву для неконтролируемого роста, а значит, и для запуска «обратных» механизмов (например, стимуляции дифференцировки, которая может снизить злокачественность).

Контроль на уровне подсистем — это локальная регуляция. Здесь ключевую роль играет строма (часть микроокружения опухоли, TME). В неё входят разные клетки (фибробласты, иммунные клетки, эндотелиальные), внеклеточный матрикс и сигнальные молекулы (цитокины, факторы роста). Строма влияет на опухолевые клетки: секретирует факторы, которые могут как поддерживать их рост, так и в норме участвовать в тонкой настройке — например, регулировать дифференцировку, ангиогенез, взаимодействие с иммунной системой. То есть строма задаёт локальный контекст, в котором живут и работают опухолевые клетки.

Контроль на уровне систем — это надклеточная, интегративная регуляция всего тканевого гомеостаза. Здесь речь о том, как организм в целом (и на уровне отдельных органов) синхронизирует активность разных клеточных популяций. В нашей формулировке «сомы (персонала)» — это, по сути, сама ткань, её паренхима (основные функциональные клетки), которая в норме работает в балансе со стромой. Системный контроль обеспечивает, чтобы митотическая активность разных групп клеток была скоординирована: чтобы не было ни избыточного, ни недостаточного роста.

Как это связано с «обратным действием» в опухоли? Идея в том, что при опухолеобразовании часто ломается именно этот двухуровневый баланс. Опухолевые клетки могут начать автономно продуцировать сигналы (аутокринно), которые обходят или подавляют регуляторные сигналы со стороны стромы и системного контроля. В результате локальная и интегративная регуляция дают сбой — и запускается неконтролируемый рост.

При этом каждый рычаг маятника подсистемы это не один какой-то ген антагонист, а целый завод генов: которые работают единым фронтом, а каждый фронт противодействует первому. Это означает, что каждый фронт — это неоднородная структура, а имеет свой свод градиентов, различных по рангу генов, действующих на разных уровнях мощи рычага, но в унисон со всеми другими. Поэтому маятник может раскачиваться по-разному градуировано, дробно, парциально в зависимости от величины сигнала раскачки. Это обеспечивает диапазон действия маятника, степень его раскачки и даже раскачки за пределами оптимума, нормы – зона клеточного стресса = дисклаймера. Выход за пределы этого оптимума ведёт к сужению «окна возможностей», а гомеостаз работает неэффективно. Воздействие на одну сторону маятниковой системы практически бессмысленно, так как она будет скомпенсирована-сбалансирована автоматически противоположной стороной: на каждое действие есть противодействие, и маятник автоматически уравновесится.

Таким образом, на раскачку-гашение мы можем действовать как на подсистемы двухгомеостазной системы, так и на маятник, на который тоже мы можем воздействовать двояко:

- как с помощью «подбора частот»,

- так и двустороннего воздействия.

Это правило для всех гомеостазов, где каждый из них регулируется системой противоположных регулировок: транспозитной и контрпозитной (элементы обратной связи). Обе системы обеспечены своим набором-блоком генов, где смещение транспозитных параметров ведёт к обязательной коррекции контрпозитных показателей. Рычаги регулировок пластичны, двигаются, тогда как параметр функционала который они сохраняют постоянен. Это осевой параметр и есть показатель гомеостаза – его константа.

Кроме того, у каждого смещения крыла есть свои критерии-пределы допустимого, за пределами которого система гомеостаза не может обеспечивать свой функционал. Она всегда ограничена этими пределами, диапазоном возможностей. Выход за пределы ведёт к «эпигенетическому перепрограммированию или апоптозу». Всё это регулируется относительно определённых параметров констант*: у каждого маятника имеется своя величина параметра константа, ось – стабильная величина диапазона-параметра, вокруг которого может вестись контроль со стороны генов регуляторов, активируя их или ослабляя. Выход за пределы, диапазон возможностей одного из крыльев ведёт к смещению константы. Примером такого выхода за пределы диапазона возможностей и смещения константы является фенотипы раковых клеток, потерявших контроль одного из крыльев маятника (обратную связь). Причём смещение константы (жизненно важного механизма) наиболее опасно, так как обеспечено гено-эпигенетическим контролем, такое возможно только при структурных нарушениях, а значит, это стабильные и невозвратные сбои, а точнее это структурирование новых паттернов = шаблонов — репрограммирование. Константа — это норма (имеет свой диапазон), при выходе за пределы величины этого диапазона вся система регулировок выходит в зону нерегулируемости, патологических ответов, дисклаймера*, энтропии, а функционирующая система работает вразнос, выдавая патологически неверные реакции.

В «лоб» опухоль не убьёшь, так как она обладает более высокой приспособляемостью = пластичностью, чем у здоровых клеток, легко меняет тип метаболизма и фенотипы, становясь более агрессивной. Задача — уметь воспользоваться этим умением к высокой пластичности, резиленции, направить её против неё же, то есть повернуть её не в сторону повышения активности, агрессивности, а в обратную — «замирания», «усыпления». Других путей нет, как только «обмануть» и зацепить на «ловушки» метаболизма и иммунитета, тем самым ослабив её агрессивность, а это сделает затем её чувствительной к главному удару. Конечно, это длительный период. Причём здесь даже допустимо приближение к апоптозу, но, к сожалению, только части раковых клеток, а не всех, что связано с гетерогенностью строения опухоли, которая состоит из покоящихся стволовых клеток и пула клеток активно пролиферирующих. Это объясняет, почему эта часть метода, направленная на самоизлечение путём простого апоптоза, не является самодостаточной. Между опухолевыми и здоровыми клетками всегда есть клиренс, «зазор» физиологических различий. Но он крайне малый и практически не уловимый. При любых негативных воздействиях для опухоли запускаются механизмы компенсации, которые нивелируют это, следовательно, чтобы эта компенсация приобрела второстепенное значение, нужно, чтобы клиренс опухоли приобрел доминирующее значение и стал чувствительным к этому воздействию. Это означает, что этот клиренс надо насильственно расширять, «раздувать» до критического для неё максимума, то есть как бы «раздеть» опухоль от её защиты, обезоружить её, вывести её под «расстрел» иммунитета = фагоцитоза или апоптоза, или даже на худой случай добивать её ослабленную химиотерапией. Расширять этот клиренс позволяет особо высокая резиленция опухоли, которая может двигаться как в сторону повышения агрессивности опухоли, так и её «усыпления».

Цель: изматывание опухоли с предлагаемых позиций сделает её беспомощной, досягаемой, видимой для защитных механизмов организма (иммунитета). Но простое такое изматывание и ослабление сил опухоли не окончательная самоцель, этого не достаточно, так как это приведёт лишь к «замораживанию» роста, застыванию опухоли на принципах сенесцента. Сенесценция — это старение, состояние, при котором клетка необратимо останавливает деление. Проблемой становится устранить эти «замершие» раковые клетки, а это опять трудно решаемая задача, сопоставимая с уровнем сложности, как убрать сенесцентные клетки в старом организме и открыть дорогу ювентальным. По сути для этого надо решить проблему ювентализации (омоложения на клеточном уровне) и ювенилизации (поддерживающего омоложения на уровне всего организма с учётом многоэтажности регулировок процессов старения). При опухолях проблемы многоэтажности нет, поэтому достаточно добиться только на уровне клеток. Старые сенесцентные клетки просто реювентализировать = омолодить практически недостижимо, проще убрать старые клетки и открыть дорогу молодым. Фактически методы прямого реювентализирования не разработаны, как и методы ремодификации раковых фенотипов клеток в здоровые. И это не потому, что раковые клетки — это мутанты, а потому, что динамика эпигенеза подводит их к необходимости делеций и амплификаций (разрывов хроматина и неправильного его восстановления), это крайне сложные повреждения хромосом, которые неизвестно можно ли полностью репарировать, а значит ремодифицировать саму клетку в здоровую.

Тем не менее, простое «замораживание» опухоли тоже может продлить жизнь человеку на долго, но этого недостаточно, так как при первой возможности она опять «вспыхнет», даст рецидив: то, что казалось остановкой роста, на деле лишь временно затормозило болезнь. Вероятность их пробуждения очень высока в ближайшее время, а факторов для этого в организме существует множество. Одним из них являются сенесцентные клетки, которые выделяют мощный провоспалительный SASP, а он в свою очередь накладывается на провоспалительный статус раковых клеток и может усилить его, в частности усилить провоспаление в «спящих» раковых линиях клеток, сила его становится достаточной, чтобы «разбудить» их и сделать агрессивными и способными к метастазированию. 

Но время «замораживания» опухоли даёт нам запас времени, необходимый, чтобы готовить «войска» иммунной системы и её спецназовцев к штурму. Но спецназ тоже не должен быть «слепым» и воевать по принципу аутоиммунных заболеваний со всеми. Для этого надо поднять антигенность опухоли – видимость, чтобы киллеры-спецназа (макрофаги) могли адресно стрелять. Одним из таких способов «меток раковых клеток» является миграция из кишечника и расселение ряда полезных бактерий именно вокруг опухоли по причине её гипоксии и благодаря их гликолизной среде. Конечно, бактерии не «метят» целенаправленно раковые клетки для иммунной системы. Бактерии напрямую не работают как система меток; их влияние на опухоль опосредовано метаболитами, сигнальными антигенными белковыми молекулами (которыми они презентируют опухолевые антигены) и активацией иммунных путей. Повысить антигенность – это то же самое, что «выбросить» белый флаг для спецназа иммунитета о сдаче на фагоцитоз.

«Спецназовцы» в этой «зловонной» среде (ТМЕ) работать не могут (из‑за лактата, аденозина, низкого pH, провоспалительных цитокинов…), становятся как «пьяные зомби», поляризуют свой фенотип на противоположный и могут даже содействовать опухоли. Им надо расчистить эту среду от ТМЕ. Также надо время чтобы нарастить численность и мощь иммунных войск. Именно это и позволяет комбинация с «полуавтономным» питанием. После расчистки и снятия агрессивности опухоли происходит главный удар с помощью возросшей мощи иммунной системы. Но также модифицированные раковые клетки могут исходить частично на апоптоз.

С другой стороны, опухоль — это сложный орган, который активно «учится» подавлять иммунитет (формирует иммуносупрессивное микроокружение, использует контрольные точки…). Эти агрессивность и преимущества опухоли необходимо подавлять, частично «обманом» её с помощью подмены Глюкозы на Маннозу.

Методические рекомендации

Комплекс методик с анти-резилентной направленностью:

- Проводят на фоне резкого снижения калорий – вплоть до 300-600 ккал в день, но преимущественно за счёт углеводов. Это так называемая острая фаза для глубокой аутофагии, которая ранее никем не предлагалась. Эту тяжелую длительную фазу лучше проводить на природе в уединении, чтобы никто не мешал и чтобы исключить любые внешние факторы стресса, утомления, которые только усиливают внутренний стресс.

- Но на фоне высоко полноценных продуктов преимущественно животного происхождения (суть схожа с диетметодом карнивора = на мясе): яйца, рыба, икра, молоки рыб, гречка, горошек, спирулина, пыльца растений, костный мозг, маточное пчелиное молочко, молозиво, например в виде Трансферфактора... и огурцы, листовая зелень для моторики кишечника.

- В сочетании с приёмом противовоспалительных и антистрессовых препаратов: Мелатонин, витамин D3, Лютеолин...

- В сочетании с приёмом наборов минералов особенно магния или рассолов.

- В сочетании с приёмом соли, лучше морской (если нет рассолов). Дозы максимально приемлемые, допустим 3-4% от веса пищи. Это поможет бифидобактериям мигрировать из кишечника и проникать в кровь для иммуногенности.

- В сочетании с приёмом пищевой соды.

Комплекс методик с сенсибилизаторной направленностью:

- В сочетании с живой пищей содействующей парабиогенезу: пробужденные в инкубаторе яйца 10 – 15 дней, пророщенные в растильнях зелёный горошек и др. бобовые измельченные в гомогенат с корешками.

- В сочетании с D-Маннозой для «обмана» раковых клеток (чувствительности к воздействиям). Цель — расширение «окна возможностей» по их подавлению с помощью методики «полуавтономии» и уменьшения неопределённости, парадоксального типа реакции, то есть двойственной вероятности развития событий.

- В сочетании с 2-дезокси-D-глюкозой (2-DG) (синтетический аналог глюкозы), а также Дихлорацетат (DCA) и Метформин – учитывая высокую гетерогенность различных частей в самой опухоли, а также существования различия метаболизма в различных типах опухолей, D-манноза может сработать по-разному. Поэтому следует вести учёт-контроль динамики её действия и в ряде случаев для «обманки» опухолевых клеток сомы применять их, с учётом их достаточной безопасности, но тем не менее под контролем.

- В сочетании с приёмом Янтарной, Лимонной, Яблочной кислот, которые тормозят выделение лактата, снижают уровень гликолизности и онкологических выбросов (TME), которые противодействуют иммунным атакам на опухоль.

- В сочетании с приёмом L-Аргинина – источника оксида азота – в роли сенсибилизатора.

- Принимают эти продукты по схеме интервального питания: днём 1 – 2 раза в сутки. Пищевое окно 4-6 часов.

Но такой цикл больше приемлем для профилактических целей, а для лечебно-оздоровительных интервал может быть до 36 – 48 и даже 72 ч.

- Курс такого циклического питания длится около 3-х месяцев. Следует понимать, что этот период должен быть достаточным для того, чтобы организм смог успеть как перестроиться на эндогенное питание, адаптироваться к нему, и только после этого смог быть достаточным, чтобы смогли успеть полноценно запуститься и проработать наиболее глубокие механизмы восстановления, репарации, ювентализации. Периоды адаптации, запуска и отработки у разных людей могут проходить по-разному, поэтому здесь указана относительно средняя продолжительность курса. При этом организм вынужден будет перейти на режим полуавтономного питания, то есть достаточно долго держаться за счёт преимущественно своих внутренних ресурсов с периодическими его поддержками. Для организма это голод, но фактически его нет. Если всё делать правильно и под контролем не допускать излишних кренов, то организм в таком режиме безвредно сможет существовать долгие месяцы, цель которых — пропустить организм через процессы глубокой, но мягкой:

- аутофагии — очистка внутри клетки от продуктов жизнедеятельности и органелл внутри клетки,

- клейринга* — процесс целенаправленной очистки тканей от апоптотических /запрограммированно погибших/ или стареющих клеток с помощью фагоцитарных клеток, прежде всего макрофагов. Макрофаги распознают такие клетки через специфические рецепторы на своей поверхности и поглощают их, предотвращая выход содержимого в окружающую,

- ремодификации иммунных клеток.

Это наиболее важный аспект метода, для достижения которого нужно достаточно продолжительный период.

Но есть нюансы и меры осторожности, которые будут оговариваться отдельно. Любое голодание в обычной практике при онкологии ведёт к обострению болезни и существует очень узкая едва заметная тропинка (грань), когда можно пройти как эквилибрист между двумя крайностями и выйти к положительному результату, когда организм борется с болезнью своими силами. Главное не довести себя до кахексии, изнуряющей слабости и усталости, а также депрессии.

- По ходу курса проводят мониторинг динамики опухоли и анализов состояния опухоли и всей характеризующей её биохимии. Это нужно, чтобы не допустить парадоксальной ненужной реакции опухоли с учётом двойственного возможного ответа из-за разного «окна возможностей» и «окна пластичности» у разного типа опухолей.

- На основании анализа динамики в положительную или отрицательную сторону проводят корректировки, маневрирование усиления-ослабления между: Сенсибилизацией или Анти-резиленцией – подобно тому как проводят настройку частоты-волны радио с помощью резисторной ручки – подбирая нужную волну. Вместе с правильным подбором «частоты-волны» происходит однозначный ответ в сторону уменьшения-усыхания опухоли.

- В последующие около 6 месяцев переходят на более нормальный режим восстановления – 800 – 1800 ккал, но опять на фоне полноценной самодостаточной пищи и обязательного интервального принципа приёма пищи (желательно 1-2 приёма пищи или корректировать по самочувствию и особенностям организма).

- В этот период опять проводят мониторинг динамики процесса в лучшую или худшую сторону.

- При необходимости корректируют период перерыва и возвращаются в фазу острого полуавтономного воздействия.

- Если курсы проводят с целью подавления и истребления стареющих клеток, то с учётом постепенного возврата доминанты сенесцентных клеток такие авторские курсы «полуавтономии» очевидно следует повторять и проводить циклически через определённые промежутки времени – 6 месяцев (в более молодом возрасте /30-40 лет/ возможно отклонение до 8 – 10 месяцев по ситуации). То есть взрослому человеку нужно проводить постоянно такие рециклинги.

- Важно чтобы пища состояла в основном из живых продуктов для:

- активировании и достижения эффекта, подобного парабиогенезу*

- запуска пищеварения на основе аутолиза (самопереваривания продуктов своими собственными ферментами), что обеспечит снятие нагрузки на иммунные клетки во всём организме и повысит их активность борьбы со старыми и раковыми клетками.

Новая авторская концепция сути регулировки раковых опухолей: как и в нормальных тканях регулировка осуществляется взаимодействием тандема противоположных независимых начал-структур = гомеостазов, но ось тандема смещена, что ведёт к нарушению сути ответов на регулировки

Автор предложил новую концепцию — это попытка переосмыслить опухоль не как «монообъект», а как динамическую систему из двух взаимодействующих подсистем с противоположными режимами регуляции. Она хорошо резонирует с понятиями гомеостаза, резилентности и «двойного удара» по опухоли.

В чём суть идеи

Как это соотносится с известными механизмами

Идея не противоречит, а обобщает ряд подтверждённых биологических явлений:

Почему это объясняет тупики терапии

Какие подходы логически следуют из этой концепции

Если опухоль — это единство противоположностей, то эффективные стратегии должны:

1.           Действовать одновременно или по продуманной последовательности на обе подсистемы. Это по сути соответствует идее «двойного удара»: сенсибилизация раковых клеток + подавление/перепрограммирование ТМЕ.

2.           Учитывать динамику и обратные связи. Например, сначала ослабить ТМЕ, чтобы снизить защиту, а затем ударить по раковым клеткам; либо наоборот — сначала дестабилизировать раковые клетки, чтобы они стали уязвимыми к иммунному ответу.

3.           Использовать мультиомные данные и ИИ. Чтобы отслеживать, как меняются обе подсистемы в реальном времени (транскриптом, протеом, метаболиом), и адаптировать терапию.

4.           Нацелиться на точки сопряжения. Например, на сигнальные пути, общие для раковых клеток и ТМЕ (NF‑κB, STAT, HIF), или на метаболические узлы, которые связывают обе подсистемы.

Где эта логика уже используется в исследованиях

Важные оговорки

Термины

— Дисклаймер — это критические условия работы самонастраивающейся эпигенетической системы за пределами гомеостаза, где система регулировок статусов хроматина не имеет возможности нести ответственность за обеспечение гарантии стабильности, то есть работает не по правилам, в диссонанс. Это зона хаоса и свободы для энтроукта (разрушительные процессы), которые вынужденно, ошибочно запускают зоны хроматина, ответственные за настройку работы генов, обеспечивающих активность высокопотентных стволовых клеток (ювентальность). Также благодаря дисклаймеру сбой регулировок в противоположных частях эпигенома приводит к сенесценту. Очевидно, эволюция направленно избрала этот механизм сброса гомеостаза в дисклаймер для запуска сенесцента. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— Клэйринг (от англ. clearing — очистка, уборка) в контексте биологии — это процесс целенаправленной очистки тканей от апоптотических (запрограммированно погибших) или стареющих клеток с помощью фагоцитарных клеток, прежде всего макрофагов. Макрофаги распознают такие клетки через специфические рецепторы на своей поверхности и поглощают их, предотвращая выход содержимого в окружающую.

— Кросс-толк (crosstalk) — это нежелательное взаимодействие между сигналами в разных каналах, при котором сигнал из одного канала влияет на сигнал в соседнем. Это приводит к искажению данных, ошибкам передачи и снижению качества работы устройства. 

— Парабиогенез, в т. ч. информационный — от слов «биогенез», которое в эмпирическом обобщении означает стимулирование живого организма, а точнее когда одно живое активирует, оживляет другое, где «пара» (дословно — рядом, около) означает, что активация происходит за счёт другого живого начала. Информационный парабиогенез — воздействие информационной модели в виде её голографии, но не непосредственно на реальный биологический объект, а на Голограмму его Малого Биокристалла. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.Такое понимание вопроса подразумевает, что считанную информацию в виде голограммы можно скопировать на носители и переносить, проецировать её на другой объект, например, в ночное время, что вызовет эффект информационной когерентности в Малом Биокристалле. Следует отличать от термина Парабиоз или гетерохронический парабиоз — когда сшивают реальные кровеносные системы молодой особи мыши со старой, при этом происходит омоложение старой и увеличение продолжительности жизни, но состаривание молодой.

Книги автора

ЭПИФИЗ — ВЕРХОВНЫЙ ДРАЙВЕР ОНТОГЕНЕЗА. КЛЮЧ К МОЛОДОСТИ И СТАРЕНИЮ

Старение — это многоуровневый процесс как на верхних этажах регулировок (системном), так и на нижнем клеточном. Чтобы адресно разрабатывать методы противодействия и сдерживания общего потока старения (геронтос), необходимо найти правильный ответ — откуда исходят именно истинные первичные начала этого общего процесса. Автор провёл глубокий анализ природы старения как в растительном мире, так и в животном. Показано, что этот процесс является двусторонним: снизу он исходит с уровня клеток (сенесцент), причиной является эпигенетическая коммитация на основе онтофизиса; а сверху верховным драйвером этого процесса является эпифиз, а не гипоталамус, как это считалось ранее. Исходя из этих фундаментальных разработок, предложен комплекс методик воздействия на все уровни сдерживания старения. Показана динамика взаимовлияния друг на друга верхнего и нижнего этажей старения. Именно верхний этаж определяет весь спектр возрастзависимых заболеваний (анизомалий). Если мы научимся сохранять «эпифизарную молодость» = неотению, то отодвинем старость.

ВЗЛОМ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ — ПУТЬ К ЮНОСТИ И ЗДОРОВЬЮ

Эта книга знакомит читателя с принципами и методиками противодействия старению. Автор впервые разработал интегральную теорию старения организма, которая рассматривает его в виде взаимодействия двухуровневого процесса как на уровне клеток (сенесцент), так и на уровне всего организма (сенилит). Ознакомившись с материалами, приведёнными в данной книге, вы поймёте, что надо делать, чтобы как можно дольше сохранять молодость, здоровье и бодрость духа.

ЗДОРОВЬЕ, МОЛОДОСТЬ, ДОЛГОЛЕТИЕ. КАК МАГНИЙ И ОКСИД АЗОТА ПРОТИВОСТОЯТ СТАРЕНИЮ

Глубокий анализ существующих причин старения позволил автору создать свою единую теорию «биологии старения», которая строится на интеграции процессов сенесцента (на уровне клеток) и сенилита (на системном уровне). Показана решающая роль магния и оксида азота в регулировке на клеточном уровне сенесцента. Именно сенесцент (нарушение гомеостазов) определяет механизм сенилита (нарушение гормезиса и витаукта), а с ними и возрастзависимых «болезней», которые на самом деле не болезни, а естественные анизомалии, то есть механизмы реализации старения. Только правильное понимание сути природы старения позволит выйти на правильные пути преодоления возрастных болезней и продления жизни человека через механизмы неотении (продлённой молодости), чему посвящена следующая книга автора «Биология молодости».

САМОУНИЧТОЖЕНИЕ РАКОВЫХ ОПУХОЛЕЙ. ФЕНОМЕН АПОПТОЗА

Книги можно заказать на сайте garbuzov.org.

Онкология. Можно ли её вылечить безвредными способами? Автор впервые показывает, что можно и нужно! Для этого нужно запустить механизмы избирательного самоуничтожения раковых клеток в организме на основе клеточных программ апоптоза и аутофагии, которые нужно адресно открыть. Предложена Комплексная Программа из противоположно направленных методов, вычлененных в две фазы и направленных на расшатывание и перебалансировку основных жизнеобеспечивающих механизмов клеток, в т. ч. антиоксидантной «прооксидантной, провоспалительной «антивоспалительной и др. У онкоклеток коридор возможностей самозащиты, их гормезис намного уже, чем у нормальных клеток, у которых Жизненная Сила, Витаукт, намного выше. Такая разность возможностей позволяет создавать особые условия, когда становится возможным запуск механизмов самовыбраковки онкоклеток.

ОМОЛОЖЕНИЕ ЧЕРЕЗ НЕОТЕНИЮ – 2026 г

Практически все авторы научно-популярных работ по анти-эйдж теме рассматривают всевозможные методы сдерживания старения и продления жизни, здоровья… Автор книги впервые показывает, что это неэффективно, так как не убирает суть проблемы и связывает эту тему через продление молодости, которая и есть фундамент для всего остального. Без продления молодости невозможно радикального решения всех остальных проблем. Автор подробно анализирует биологию молодости, объясняет, почему она уходит. Важнейшими для запуска старения являются механизмы неспецифического иммунитета, а также старение клеток (сенесцент). Изучен весь мировой опыт и знания по продлению молодости на всех уровнях организма, что автоматически отодвинет все «болезни» старости — анизомалии.

Книгу или Программу-консультацию по заболеваниям Вы можете приобрести по нашему адресу.

Вы можете обратиться с вопросами или за консультацией к Гарбузову Геннадию Алексеевичу на сайте garbuzov.org, по адресу: vitauct@yandex.ru или по телефону 8 (928) 239-13-64.