Рак — это не мутация, а перекос в эпигеномных регулировках-настройках. Принципы коррекции настроек. Роль ИФР-1 при раке и сенесценте

Эта статья – глава из книги Г.А. Гарбузова: ЭПИГЕНЕТИКА МОЛОДОСТИ

Утрата эпигенетических настроек – причина анизомалий*, сенесцента и онкологии.

Перекос в эпигенетических настройках может зависеть как от гиперкомпактизации и разрыхления хроматина (патологическая «невидимость генов»), так и нарушений конформации хроматина (вскрытие той части хромосомы, которая не должна быть «видимой» — читаемой).

В норме на пути всем этим перекосам стоит страховочный белок, который может служить мощным препятствием для упаковки ДНК и формировать “жесткие границы”. Он работает по принципу «колок»*-настройщиков. Известно, что в норме РНК-полимеразы, продвигаясь по активному гену, «сметают» большинство белков на своём пути, но не могут разорвать особые структуры — когезиновые кольца. Таким образом, это правило для РНК работает в нормальных условиях регулировок, когда они не выходят за пределы коридора оптимума гомеостазов. Тем не менее, очевидно при онкологии создаются именно такие условия выхода за пределы коридора гармонии биохимических процессов, когда вся система выходит далеко за эти пределы, что создаёт условия для «прорыва». При этом РНК-полимеразы «сметают» не просто большинство белков на своём пути, но и разрывают особые структуры — когезиновые кольца. Разрыв-прорыв когезиновых «ограничителей-тормозов» ведёт к изменению функции колок, когда пропадает «настройка-натяжка струн», а система «вскрывается» над зоной курирования хроматина, ответственной за регулировку репликаций. Конечно, такое становится возможным в особых провоспалительных условиях среды для клеток на фоне длительного клеточного стресса — УКАС*.

Полуавтономия* как метод регулировки дисклаймерного* (за пределами нормы гомеостаза) статуса клеток. Именно эту среду и надо радикально поменять, что невозможно без полуавтономного длительного питания (точнее фактически больше голодание чем питание), чтобы заставить перестроить энергетику клеток, вывести её из глубин нерегулируемого гликолиза. Чистый голод недопустим, так как это усиливает стресс и кортизол со всем шлейфом негативных последствий и провоспалений. Но не полноценная пища (дефицит жизненно важных ингредиентов) тоже будет провоцировать опухоль и переводить её на гликолиз, то есть это другая крайность. Только биологически высоко полноценная пища, но обязательно на фоне критического! недостатка калорийности.

Положительное влияние интервального голодания или полуавтономии на противоопухолевый иммунитет.

После прохождения этапа адаптации и перехода на экономный режим к полуголоду наступает этап восстановления и самопожирания опухоли (усиливается фагоцитоз макрофагами и Т-киллерами). Но их эффективность зависит от многих факторов, которые не срабатывают в обычных условиях у онкобольных. Им мешает микроокружение опухоли (кислый выброс секретома, включая лактат, провоспалительные цитокины). Всё это делает недоступными раковые клетки для иммунитета. Раковые клетки при этом модифицируют иммунные клетки и наоборот заставляют их работать на себя! Иммунные клетки становятся ренегатами-оппортунистами. Цель очистить «поле боевых действий» от ядовитых выбросов и ремодифицировать иммунные клетки (поменять их фенотип, то есть сбросить КЭШ патологии) в воинов Т-киллеров. Т-киллеры должны распознать опухолевые антигены на их поверхности. Т-клетки должны активироваться здоровыми М1. Но проблема в этих М1 – они не выполняют свою функцию, так как переформатированы на уровне эпигенеза. Онкоэпигенез — это не мутация, а «зависание», и поддаётся обратному корректированию путём сброса вредоносной информации – КЭШ. Поэтому надо поменять статус макрофагов-резидентов, вернуть им фенотип М1 (классически активированных). Именно макрофаги запускают работу Т-киллеров, а они запускают апоптоз или некроз. Однако раковые клетки тоже умеют приспосабливаться для выживания и могут снижать уровень антигенов, секретировать вещества, подавляющие Т-киллеров, усиливать трогоцитоз, то есть неполное воздействие Т-киллеров на онкоклетки. Фенотип макрофагов М2, наоборот, способствует опухоли, метастазам и подавляет локально иммунитет. Опухолевые клетки своими выбросами перепрограммируют М1 в М2 (иммуносупрессоров ведущих к уклонению иммунных клеток). Нельзя допускать эти выбросы. Голодание в чистом виде не отменяет эти выбросы. Но очищение поля боевых действий должно происходить так, чтобы не спровоцировать обратный эффект – повышения агрессивности раковых клеток. Именно чистое голодание это провоцирует, так как имеет многие элементы стресса. Важно чтобы баланс сил на этом поле боя перешёл в пользу иммунных и здоровых клеток, а потенциал раковых – глохнул.

Положительное влияние интервального голодания или полуавтономии на стволовые клетки.

Голод является основным фактором, влияющим на количество стволовых клеток. Тестирование разных периодов отсутствия приёма пищи показало, что длительные циклы голода положительно сказываются на обновлении стволовых клеток и регенерации крови в целом. При более детальном рассмотрении причин, по которым увеличивается количество стволовых клеток, выяснилось, что благодаря длительному голоду изменяется количество инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-1 или IGF-1), т.е. при голодании снижается уровень ИФР-1, что стимулирует регенерацию стволовых клеток. Таким образом, голод, (но без стресса) запускает обратные механизмы омоложения организма и реювентализации* клеток.

Что такое ИФР-1 (соматомедин C)? Это — гормон, который вырабатывается преимущественно в печени под контролем соматотропного гормона (гормона роста), вырабатываемого гипофизом. ИФР-1 регулирует многие функции гормона роста: стимулирует рост костей и тканей, способствует увеличению мышечной массы, участвует в метаболизме глюкозы и жиров. 

Итак, ИФР-1 играет двойственную роль в регуляции стволовых клеток. С одной стороны, он может стимулировать их пролиферацию и дифференцировку, с другой — при избыточном уровне подавлять регенерацию и способствовать старению стволовых клеток. Тем не менее, у детей уровень ИФР-1 избыточен, но нет подавления регенерации и сенесцента стволовых клеток, а также тенденции к раку.

Кроме того, есть исследования, которые указывают, что голод вызывает положительные изменения у людей, больных раком и проходящих химиотерапию. Было установлено, что побочные эффекты химиотерапии, как утомляемость, слабость, головные боли, тошнота и т.д. снижаются при голодании до и после терапии. То есть здесь голод улучшает качество жизни и эффективность «лечения». Следует отметить, что радикального решения проблемы при этом не происходит.

Почему? Очевидно любой голод – это одновременно и стресс, а значит и провокация рака. Следовательно нужны методики голода, которые полностью исключают его негативные стороны, в частности стресс, но при этом усиливают и запускают эпигенетические механизмы по выводу клеток из заглубинного дисклаймера* (эпигенетический сбой настроек), то есть за недосягаемыми пределами гомеостаза (энтропийный биокосмос). Очевидно здесь нужны не только методы мягкого интервального длительного голодания, но и проводить их на фоне ряда других методик (автор предполагает, что здесь существенную роль может оказать длительный фактор темноты — актиноритмическое лечение [2] и способы мощного устранения SACanP*, включая лактат).

ИФР-1 гормон «включающий» омоложение клеток или способствующий старению? В поддержку полезного влияния низкого уровня ИФР-1 на стволовые клетки является исследование организма людей с наследственной гипофизарной карликовостью (нанизм, соматотропная недостаточность). Уровень ИФР-1 гормона роста у них снижен. Замечен факт, что у этих людей отсутствуют такие заболевания, как рак и сахарный диабет, а также то, что они более медленно стареют по сравнению с людьми, у которых отсутствует карликовость. И всё это связано с тем, что выработка ИФР-1 находится на низком уровне, что позволяет лучше регенерировать стволовые клетки. Причём это действие не однозначно, так как имеются данные, которые противоречат первым и указывают на положительное омолаживающее действие гормона роста, а значит и ИФР-1.

Очевидно более правильный конечный результат зависит не от его количества, а от качества действия, его проработки и от окружающего фона: гормональный и иммунный возрастной профили, SASP*, UASP* или SACanP*. Определённые уровни (низкие) ИФР-1 (на фоне благоприятных эпигенетических эдафотопов* в зрелом возрасте при низком уровне гормона роста и высокие уровни ИФР-1 в детстве на фоне высокого уровня гормона роста и UASP) способствуют лучшей регенерации стволовых клеток, проработке качества структуры и чувствительности их мембран, а большие дозы способствуют простому росту клеток. Также важен не только уровень, но и внешний фон (гормональный и др. профили), на котором должен сработать ИФР. Таким образом, возрастные факторы (эдафотопы), эпигенез и профили (гормональный и иммунный) становятся триггерами для ИФР и корректируют его действие вплоть до наоборот.

Например, при голодании уровень ИФР-1 снижается, что стимулирует обновление стволовых клеток и регенерацию крови (эффект ближе к сбросу КЭШа* на эпигеноме? [1].

Высокий уровень ИФР-1, напротив, может оказывать негативное влияние на регенерацию и процессы старения. (Очевидно этот принцип действует только для зрелых организмов, так как в детстве и юности действие противоположное). ИФР-1 — мощный стимулятор клеточного роста и пролиферации. Он блокирует фактор транскрипции генов FOXO, что препятствует апоптозу (программированной гибели клеток) и может приводить к сокращению количества стволовых клеток и их старению. Кроме того, чрезмерно высокий уровень ИФР-1 повышает количество делений ДНК, накоплению мутаций (рак) и КЭШа (сенесцент), что увеличивает анизомалии* и является фактором риска развития онкологических заболеваний.

Омоложение и влияние на старение — сложный процесс, который зависит от множества факторов. На животных моделях было показано, что понижающая регуляция системы GH/IGF-1/инсулина может продлевать продолжительность жизни, однако у людей результаты исследований противоречивы. 

Некоторые дополнительные аспекты:

ИФР-1 может влиять на эпигеном и структуру хроматина. Делает это он через несколько механизмов, связанных с его ролью в регуляции клеточных процессов, метаболизма и развития.

Влияние ИФР-1 на эпигенетические механизмы

Причём в зависимости от различия статуса эпигенома может происходить различный ответ на ИФР. Он может воздействовать на эпигенетические процессы через несколько путей:

Влияние на структуру хроматина

Структура хроматина динамична и зависит от множества факторов, включая модификации гистонов, метилирование ДНК и взаимодействие с белками. ИФР-1 может воздействовать на хроматин следующим образом:

• Через сигнальные пути, активирующие клеточные процессы. Это может приводить к изменениям в конформации нуклеосом и общей структуре хроматина, что влияет на доступность генов для транскрипции.
• Через взаимодействие с белками, участвующими в организации хроматина. Например, некоторые белки, ассоциированные с хроматином, могут влиять на его уплотнение или динамику.

Итак, ИФР-1 стимулирует пролиферацию клеток всех тканей и повышает риск ускорения рака. Это означает, что должен повыситься и индекс пролиферации Ki-67, указывающий на активную пролиферацию опухолевых клеток. Этот индекс тесно связан с изменениями в эпигеноме и структуре хроматина. Эти связи играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла и развитии злокачественных процессов. 

Связь между Ki-67, эпигеномом и хроматином

1.       Регуляция экспрессии Ki-67. Уровень экспрессии гена MKI67 может контролироваться эпигенетическими механизмами, например, метилированием его промотора или модификациями гистонов в регуляторных областях. Изменения в эпигеноме могут приводить к гиперэкспрессии Ki-67, что указывает на повышенную пролиферативную активность клеток. Действительно, эпигенетические перекосы в настройках хроматина играют ключевую роль в развитии рака! Но, тем не менее, возможны редкие случаи мутационной его первичной природы.

2.       Влияние на структуру хроматина. Активная пролиферация клеток, которую отражает высокий Ki-67, часто связана с изменениями в структуре хроматина. Например, ремоделирование хроматина (изменение его компактности и доступности) может способствовать активации генов, связанных с клеточным циклом, и подавлению генов, сдерживающих деление клеток.

3.       Взаимодействие с факторами транскрипции. Факторы транскрипции, регулирующие клеточный цикл, могут рекрутировать ферменты, модифицирующие хроматин (например, гистон-ацетилтрансферазы или метилтрансферазы). Это приводит к изменению эпигенетического ландшафта и усилению экспрессии генов, способствующих пролиферации, включая, возможно, и MKI67. 

4.       Роль в опухолевой прогрессии. Нарушения в эпигенетическом контроле (например, гипометилирование ДНК или аномальные модификации гистонов) часто наблюдаются в раковых клетках. Эти изменения могут приводить к стабильной активации пролиферативных путей и повышению индекса Ki-67, что ассоциируется с более агрессивным течением опухоли. 

Роль эпигенетики в канцерогенезе первична или вторична?

1.       Мутации в эпигенетических регуляторах. Гены, кодирующие белки, ремоделирующие хроматин, часто мутируют или изменяют свою экспрессию в опухолях. Например, в аденокарциномах желудка до 47% случаев связаны с мутациями хроматин-ремоделирующих генов, причём наиболее часты мутации ARID1A.

2.       Эпигенетические изменения как первичные события. Теоретически возможно, что эпигенетические нарушения (например, подавление онкосупрессоров через метилирование ДНК или репрессия ремоделлеров хроматина) могут спровоцировать злокачественную трансформацию до накопления мутаций. Эксперименты на мышах и дрозофиле демонстрируют такие случаи, но они чаще искусственно созданы в лабораторных условиях. 

Взаимовлияние. Мутантные факторы транскрипции могут привлекать кофакторы, изменяя укладку хроматина и паттерны экспрессии генов. Мутации в генах факторов ремоделирования хроматина ведут к изменению их активности или специфичности. Мутации в регуляторных последовательностях генов нарушают связывание факторов транскрипции и экспрессию генов.

Почему нельзя исключать мутации

Мутации остаются важным фактором канцерогенеза. Например, мутации в гене p53 — наиболее часто встречающееся изменение в опухолях. Для развития рака обычно требуется накопление нескольких драйверных мутаций (мутаций в генах, связанных с контролем клеточного цикла), и одна эпигенетическая дисрегуляция редко является единственной причиной злокачественной трансформации. 

Тем не менее, автор считает, что это правильно лишь отчасти, так как то, что мы видим в виде мутации является чаще следствием делеции (разрывов хромосом по причине проблем натяжки эпигенома), а не первичной мутации.

Кроме того, геномная нестабильность, вызванная различными факторами (включая аномальную активацию транспозонов), способствует накоплению мутаций, которые в свою очередь могут усиливать эпигенетические нарушения.

Современные взгляды

Сегодня признано, что рак — это многофакторный процесс, в котором генетические и эпигенетические механизмы тесно переплетены. Эпигенетические изменения могут быть как следствием мутаций, так и первичными событиями, запускающими канцерогенез. Они обеспечивают фенотипическую пластичность раковых клеток, влияя на метастазирование, агрессивность и резистентность к лечению. 

Развитие эпигенетической терапии (например, ингибиторы метилазы, гистоновых деацетилаз) подтверждает клиническую значимость эпигенетических нарушений в раке. Однако полное понимание их роли и разработка эффективных методов лечения требуют дальнейших исследований. 

Таким образом, хотя эпигенетические перекосы в настройках хроматина играют существенную роль в развитии рака, они не являются единственной причиной заболевания и часто сосуществуют с мутациями.

Дополнительные аспекты

• Обратная связь. ИФР-1 по принципу отрицательной обратной связи подавляет секрецию гормона роста (СТГ), что также может влиять на его собственную продукцию и, опосредованно, на эпигенетические процессы.
• Возрастные изменения. С возрастом уровень ИФР-1 снижается, что может влиять на эпигенетические механизмы и связанные с ними процессы старения.
• Связь с заболеваниями. Нарушения в системе ИФР-1 и СТГ могут коррелировать с развитием возраст-ассоциированных заболеваний, что также связано с эпигенетическими изменениями.

Таким образом, ИФР-1 может оказывать влияние на эпигеном и структуру хроматина через сложные многоступенчатые механизмы, включая регуляцию клеточных процессов, модификацию гистонов и взаимодействие с регуляторными системами.

При онкологии и сенесценте, очевидно, уровень ИФР надо снижать путём полуавтономии, что повысит чувствительность клеток. Это означает рефрактерность, отзывчивость, скорость ответа, то есть возврат клеток из дисклаймера (за пределами гомеостаза) в зону адекватного реагирования. В молодом возрасте при обычных острых заболеваниях и повреждениях уровень ИФР надо повышать.

Влияние ИФР-1 на гликолиз или кислородный метаболизм

ИФР-1 активирует гликолиз и окисление глюкозы в мышечной и жировой ткани. Это связано с его инсулиноподобными свойствами, которые позволяют ИФР-1 стимулировать поглощение глюкозы тканями, аналогично инсулину. 

Что касается кислородного метаболизма, прямых данных о том, что ИФР-1 напрямую усиливает кислородный метаболизм (например, митохондриальное дыхание или окислительное фосфорилирование), в доступных источниках не упоминается. Однако известно, что ИФР-1 влияет на различные аспекты метаболизма и клеточных процессов, включая регуляцию углеводного обмена и рост тканей. 

Важно отметить, что эффекты ИФР-1 могут варьироваться в зависимости от контекста, типа клеток и условий среды. Например, в некоторых случаях его действие может быть связано с другими метаболическими сдвигами или патологическими состояниями.

ИФР-1 не является прямым фактором, который омолаживает клетки, удлиняет теломеры или усиливает теломеразу. Его роль в процессах старения и связанных с ними механизмах более сложна и противоречива.

ИФР-1 — белок из семейства инсулиноподобных факторов роста, который участвует в регуляции процессов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей организма. Он стимулирует пролиферацию клеток, в том числе в хрящевой и костной тканях. Достаточная концентрация ИФР-1 способствует поддержанию процессов репарации и пролиферации клеток, а также уровня обменных процессов. 

Снижение уровня ИФР-1 с возрастом может способствовать развитию некоторых признаков старения, включая сердечно-сосудистую дисфункцию. При этом уровни ИФР-1 по-разному коррелируют со многими возраст-ассоциированными заболеваниями (сахарным диабетом, онкологическими, сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Некоторые аспекты, которые стоит учитывать:

Взаимоотношения ИФР-1 с сиртуинами?

Что такое ИФР‑1 и сиртуины

ИФР‑1:

• Полипептид, структурно близкий к инсулину.
• Основной медиатор эффектов соматотропина (гормона роста).
• Регулирует рост, пролиферацию и выживание клеток, метаболизм.
• Сигнальный путь ИФР‑1 активирует каскады PI3K/Akt и MAPK, влияющие на рост и метаболизм.

Сиртуины (SIRT1–SIRT7):

• НАД⁺‑зависимые деацетилазы и АДФ‑рибозилтрансферазы.
• Участвуют в регуляции старения, метаболизма, ответа на стресс, репарации ДНК.
• Наиболее изучены SIRT1, SIRT3, SIRT6.
• Активность зависит от соотношения НАД⁺/НАДН — маркер энергетического статуса клетки.

Ключевые механизмы взаимодействия

1. Противоположные эффекты на старение и продолжительность жизни

• ИФР‑1: высокие уровни ассоциированы с ускоренным старением, повышенным риском рака, сокращением продолжительности жизни (данные по модельным организмам и эпидемиологические исследования).
• Сиртуины: активация (особенно SIRT1) связана с продлением жизни, повышением стрессоустойчивости, защитой от возрастных заболеваний.

2. Регуляция метаболизма и энергетического баланса

• ИФР‑1 стимулирует анаболические процессы: синтез белка, рост клеток, поглощение глюкозы.
• SIRT1 активирует катаболические пути:
• деацетилирует и активирует PGC‑1α → усиление митохондриогенеза и окисления жирных кислот;
• подавляет mTORC1 — антагонист анаболизма.
• Баланс: при достаточном питании доминирует ИФР‑1 → рост; при ограничении калорий повышается НАД⁺ → активируются сиртуины → аутофагия, репарация.

3. Влияние на инсулиновую сигнализацию

• ИФР‑1 усиливает чувствительность к инсулину через общие сигнальные пути (IRS → PI3K/Akt).
• SIRT1 деацетилирует PPARγ, FOXO1 и другие факторы → улучшает чувствительность к инсулину, защищает β‑клетки поджелудочной железы.
• Парадокс: хроническая гиперактивация ИФР‑1 может привести к инсулинорезистентности; сиртуины противодействуют этому.

4. Регуляция апоптоза и выживания клеток

• ИФР‑1 через Akt:
• фосфорилирует и инактивирует проапоптотические белки (Bad, FOXO);
• стабилизирует антиапоптотический Bcl‑2.
• SIRT1:
• деацетилирует p53 → снижает его проапоптотическую активность;
• активирует FOXO → экспрессия антиоксидантных генов (MnSOD, каталаза).
• Итог: оба фактора могут защищать клетки, но через разные механизмы.

5. Роль висфатина как связующего звена

Висфатин (NAMPT) — фермент, катализирующий синтез НАД⁺:

• повышает доступность НАД⁺ для сиртуинов → активирует SIRT1;
• потенцирует эффекты ИФР‑1 на стероидогенез и фолликулогенез в яичниках (эксперименты на гранулезных клетках коров);
• создаёт петлю обратной связи: ИФР‑1 ↑ → висфатин ↑ → НАД⁺ ↑ → SIRT1 ↑.

6. Тканеспецифические эффекты

• Мышцы: ИФР‑1 стимулирует гипертрофию; SIRT1/SIRT3 защищают от атрофии при старении.
• Печень: ИФР‑1 регулирует глюконеогенез; SIRT1 подавляет его через деацетилирование PGC‑1α.
• Жировая ткань: ИФР‑1 способствует липогенезу; SIRT1 активирует липолиз и термогенез.
• Мозг: ИФР‑1 поддерживает нейрогенез; SIRT1 защищает нейроны от окислительного стресса.

Резюме: баланс ИФР‑1/сиртуинов в физиологии и патологии

Ключевые выводы:

1. ИФР‑1 и сиртуины часто действуют антагонистично: первый стимулирует рост, анаболизм; вторые — поддержание гомеостаза путём катаболизма. Это означает, что они два крыла-рычага одного маятника и между их действиями должен быть баланс (оптимальное соотношение, дающее гармонию). Их действия направлены на сохранение гармонии (оптимума) гомеостаза, то есть не давать системе выхода за пределы заданных констант.

2. ИФР‑1 содействует гликолизу, раку, сенесценту, а сиртуины косвенно через аутофагию противодействуют гликолизу и способствуют переходу к аэробному дыханию. Но она создаёт условия, которые способствуют такому переходу и поддерживают работу митохондрий — «энергетических станций» клетки, где идёт аэробный метаболизм. ИФР-1 действует больше как «спасательный круг» в острых ситуациях, скорая помощь – «здесь и сейчас», делает клетки более живучими-жизнестойкими в критических ситуациях, например, физические перегрузки, болезни... Избыток ИФР-1 в детстве связан с высоким уровнем гормона роста. Сиртуины больше отвечают за стабильность системы, не дают выходить в крайность.

3. Висфатин и уровень НАД⁺ служат молекулярными «переключателями» между этими путями (ИФР-1 и сиртуины).

1. Оптимальное соотношение ИФР‑1/сиртуинов критично для здоровья: избыток ИФР‑1 связан с возрастными болезнями, активация сиртуинов — с долголетием.
2. Диетические вмешательства (ограничение калорий, интервальное голодание) сдвигают баланс в сторону сиртуинов.

 Вывод: Поддерживать высокий уровень ИФР следует у детей, так как здесь важен анаболизм, рост, метаболизм, тогда как во взрослом зрелом возрасте разгонять-ускорять эти процессы чревато, так как приведёт к парадоксальному ответу с негативными последствиями в виде утраты баланса и гомеостазов, а значит и гормезиса*.

Роль ИФР-1 в раковых перерождениях?

ИФР-1 действительно играет значимую роль в развитии и прогрессировании некоторых видов рака. Его избыток может способствовать канцерогенезу, а нарушение регуляции системы ИФР связано с риском злокачественных новообразований. Однако влияние ИФР-1 на рак не является абсолютным, и его роль зависит от множества факторов, включая тип опухоли, состояние микроокружения и индивидуальные особенности организма. 

Роль ИФР-1 в канцерогенезе

ИФР-1 — полипептид, который стимулирует пролиферацию клеток, ингибирует апоптоз (программируемую клеточную смерть) и способствует выживанию клеток. Эти свойства могут способствовать развитию рака. Эпидемиологические данные показывают корреляцию высоких уровней ИФР-1 в крови с повышенным риском развития ряда злокачественных опухолей, включая колоректальный рак, рак простаты, молочной железы, щитовидной железы и другие. 

Стимуляция пролиферации и миграции опухолевых клеток. ИФР-1 активирует сигнальные пути (например, PI3K/Akt/mTOR, MAPK/RAS), которые регулируют клеточный цикл, рост и миграцию клеток. В ряде опухолей (рак простаты, молочной железы, яичника, лёгкого, глиобластома, нейробластома) наблюдается повышенная экспрессия ИФР-1 и его рецептора, что может стимулировать опухолевый рост.

Ингибирование апоптоза. Антиапоптотическая активность ИФР-1 способствует выживанию трансформированных и сенесцентных клеток.

Стимуляция неоваскуляризации. ИФР-1 может способствовать образованию новых кровеносных сосудов в трансформирующихся тканях, что поддерживает рост опухоли и её метастазирование.

Взаимодействие с другими факторами. Например, при раке щитовидной железы ИФР-1 может синергизировать с тиреотропным гормоном (ТТГ), усиливая пролиферативные процессы.

Экспериментальные данные также показывают, что люди с акромегалией (заболеванием, связанным с избытком гормона роста и ИФР-1) имеют повышенный риск развития некоторых типов рака. Напротив, у людей с синдромом Ларона, характеризующимся врождённым дефицитом ИФР-1, злокачественные новообразования практически не развиваются. Напомню, что люди с карликовостью и гипофизарным нанизмом наоборот менее склонны к онкологии и старению.

Нарушения регуляции системы ИФР при раке

Дисрегуляция оси ИФР/IGFBP (инсулиноподобный фактор роста — белки, связывающие ИФР) часто наблюдается при онкологических заболеваниях. К нарушениям могут приводить:

• мутации генов-супрессоров опухолей (например, BRCA1, WT1, VHL, TP53), которые активируют рецептор ИФР-1 (ИФР-1Р) – автор считает, что правильнее говорить не о мутациях, а о первичном сбое эпигенетических настроек в области над этими генами, что приводит к выходу за пределы гомеостаза, то есть дисклаймера* — неуправляемости, а значит к искажённому их прочтению; 
• сверхэкспрессия металлопротеиназ, расщепляющих IGFBP (например, IGFBP-3, -4), что увеличивает биодоступность ИФР-1; 
• хроническая гиперинсулинемия, которая повышает уровень биодоступного ИФР-1 за счёт увеличения его синтеза и снижения уровня IGFBP-1, -2, -3. 

Рецепторы ИФР-1 часто сверхэкспрессируются в злокачественно трансформированных клетках. Это позволяет уже трансформированным клеткам быстро пролиферировать и проходить через клеточный цикл. 

Возможность регулирования ИФР для влияния на рак

Теоретически воздействие на систему ИФР может стать подходом к лечению рака. Некоторые направления исследований в этой области:

• Блокирование рецепторов ИФР-1 на опухолевых клетках. Предполагается, что это может замедлить рост и распространение опухоли. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована возможность торможения роста рака яичников с помощью моноклональных антител к ИФР-рецепторам и низкомолекулярных ингибиторов их активности. Проводятся клинические испытания подобных препаратов, например, ганитумаба для терапии рабдомиосаркомы.
• Снижение уровня или биологической активности циркулирующих ИФР. Это может уменьшить их доступ к рецепторам и снизить стимулирующее действие на опухоль.
• Активация AMP-киназы (AMPK). Этот подход может блокировать нижележащие эффекты рецепторов ИФР. Например, метформин, активирующий AMPK, исследуется в контексте влияния на опухолевые процессы.

Однако клиническая практика показывает неоднозначные результаты. Таргетная терапия препаратами, направленными на ИФР-1Р, не продемонстрировала эффективности в лечении онкологических пациентов. Среди проблем — высокая токсичность препаратов, развитие устойчивости к ним, а также сложность регуляции системы ИФР, которая включает множество взаимодействующих компонентов.

Кроме того, необходимо учитывать, что ИФР-1 играет важную роль в нормальных физиологических процессах (рост, регенерация тканей), и его полное подавление может привести к нежелательным последствиям. 

Таким образом, хотя теоретически регулирование ИФР может влиять на рак, на практике это остаётся сложной задачей, требующей дальнейших исследований. Необходимы более глубокие понимания механизмов взаимодействия системы ИФР с опухолью и разработка более эффективных и безопасных терапевтических стратегий.

Вторичность и второстепенность методов биохимической корректировки уровня ИФР-1 при онкологии

Следует отметить, что все перечисленные методы воздействия на рак влияют на некоторые промежуточные звенья, участвующие в этих процессах, но не затрагивают первичные эпигенетические причины проблемы на уровне сбоя настроек. Такие подходы не могут дать выход на радикальное решение проблемы по полному и безвредному самоустранению раковой опухоли.

Взаимоотношения мелатонина с ИФР-1 и сиртуинами?

Мелатонин, ИФР-1 и сиртуины — это белки и гормоны, которые участвуют в регуляции различных физиологических процессов, включая рост, метаболизм, клеточное старение и антиоксидантную защиту. Их взаимоотношения включают как косвенные влияния, так и специфические механизмы взаимодействия.

Мелатонин и ИФР-1

Мелатонин может стимулировать продукцию ИФР-1, индуцировать его рецептор и активировать внутриклеточные сигнальные пути, которые участвуют в клеточном метаболизме, пролиферации, росте и дифференцировке клеток. Это указывает на возможное прямое влияние мелатонина на систему ИФР.

Сиртуины и мелатонин

Мелатонин способен стимулировать экспрессию сиртуина 1 (SIRT1). Например, в исследованиях на хондроцитах было показано, что мелатонин увеличивает уровень SIRT1 и одновременно подавляет сигнальный путь IRE1a–XBP1S–CHOP, что уменьшает апоптоз, связанный со стрессом эндоплазматического ретикулума. Сиртуины — НАД-зависимые гистоновые деацетилазы, которые регулируют функции клеток и метаболические пути, включая антиоксидантную защиту и клеточный гомеостаз. Есть данные о том, что мелатонин может активировать SIRT1, что связано с его антивозрастным эффектом.

Дополнительные аспекты взаимодействия

Таким образом, мелатонин, ИФР-1 и сиртуины взаимодействуют в рамках регуляции множества физиологических процессов, включая рост, метаболизм, клеточное старение и антиоксидантную защиту. Однако конкретные механизмы и детали этих взаимодействий требуют дальнейшего изучения.

Взаимоотношения половых гормонов андрогенов с ИФР-1 и сиртуинами?

Взаимосвязь андрогенов, ИФР-1 и сиртуинов является сложной и многогранной, включающей как прямые, так и обратные регуляторные механизмы.

Андрогены и ИФР-1

Андрогены могут усиливать синтез и действие ИФР-1. Например, в яичниках андрогены (преимущественно андростендион и тестостерон) могут стимулировать пролиферацию гранулезных клеток и влиять на развитие фолликулов. Также есть данные о том, что андрогены активируют сигнальный путь PI3K, что приводит к сложному каскаду событий, включая фосфорилирование и ингибирование белка группы Polycomb гомолога Zeste 2 (Ezh2). 

ИФР-1, в свою очередь, влияет на метаболизм андрогенов и их рецепторы. Например, ИФР-1 повышает активность фермента 5α-редуктазы, который трансформирует тестостерон в более активный дигидротестостерон. Также ИФР-1 может увеличивать выработку половых гормонов в эндокринных железах: в яичках в подростковом возрасте он стимулирует дифференцировку, митогенез и антиапоптоз клеток Лейдига, что приводит к увеличению тестостерона.

Андрогены и эстрогены повышают секрецию ИФР-1 в печени. Это взаимодействие важно для нормального роста, развития и гомеостаза тканей. 

Сиртуины

Сиртуины (белки, связанные с процессом старения и метаболизмом) могут взаимодействовать с андрогенами и ИФР-1 через различные механизмы. Например, некоторые исследования указывают на то, что андрогены и ИФР-1 могут влиять на активность белков, связанных с процессом старения, включая те, которые участвуют в регуляции клеточного старения и метаболизма.

Также есть данные о том, что сиртуины могут модулировать сигнальные пути, связанные с ростом и развитием тканей, что может иметь значение в контексте возрастных изменений и заболеваний.

Дополнительные аспекты взаимодействия

Таким образом, взаимосвязь андрогенов, ИФР-1 и сиртуинов охватывает широкий спектр биологических процессов — от роста и развития до метаболизма и старения, и их нарушение может быть связано с различными патологическими состояниями.

Выводы: Мелатонин, гормон роста и половые гормоны – одни из главных факторов, определяющих профиль БольшогоБиоКристалла. ИФР-1, сиртуины – факторы, определяющие роль МалогоБиоКристалла. В работе показано, как факторы, определяющие профиль БольшогоБиоКристалла, пронизывают и влияют на факторы МалогоБиоКристалла. Причём происходит двустороннее сквозное взаимодействие, корректировка, то есть прямая и обратная связь. Взаимоотношения ИФР-1 и сиртуинов в МБК меняются с возрастом в пользу ИФР-1, он начинает доминировать над сиртуинами, что открывает дорогу к дисклаймеру. Клетки из зоны Витаукта уходят в энтроукт, сенесцентные и раковые клетки не могут сами выйти из этой зоны, так как здесь отсутствуют механизмы по возврату.

Взаимоотношения ИФР-1 с гормонами стресса

Кортизол и его медикаментозные аналоги уменьшают образование ИФР-1 в печени.

Кортизол и гормоны стресса

Кортизол — стероидный гормон, который синтезируется корой надпочечников под контролем гипофиза и гипоталамуса. Он относится к группе глюкокортикоидов и играет ключевую роль в реакции организма на стресс.

Механизм выработки кортизола регулируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (ГГН-системой). При стрессовой ситуации гипоталамус выделяет кортикотропин-рилизинг-гормон, который стимулирует гипофиз вырабатывать адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ, в свою очередь, заставляет надпочечники вырабатывать кортизол. Когда уровень кортизола становится достаточным, он подаёт сигнал мозгу снизить выработку кортикотропин-рилизинг-гормона и АКТГ (механизм отрицательной обратной связи). 

Кратковременный стресс вызывает временное повышение уровня кортизола, что помогает организму мобилизовать ресурсы для адаптации. Хронический стресс, напротив, может привести к длительному повышению уровня кортизола, что негативно сказывается на здоровье: ослабляет иммунитет, повышает риск воспалительных и аутоиммунных заболеваний, вызывает колебания массы тела и другие проблемы. 

Взаимосвязь ИФР-1 и гормонов стресса

В некоторых исследованиях упоминается прямая связь между концентрациями ИФР-1 и гормонов стресса. Например, в работе, посвящённой ишемическому инсульту, указывалась взаимосвязь между уровнем ИФР-1 и факторами, осложняющими течение заболевания, у больных сахарным диабетом. При этом отмечалось, что ИФР-1 может оказывать нейропротективное действие при неотложных состояниях. 

Таким образом, ИФР-1 и кортизол участвуют в сложных регуляторных механизмах, связанных с адаптацией организма к стрессу, обменом веществ и поддержанием гомеостаза. Их взаимодействие зависит от конкретных физиологических условий и характера стресса.

Влияние ИФР-1 на иммунитет и иммуноглобулины

ИФР оказывает влияние на иммунную систему, включая синтез иммуноглобулинов. ИФР-1 участвует в регуляции пролиферации, дифференцировки и метаболизма клеток, что может воздействовать на продукцию антител и активность иммунных клеток. ИФР-1 стимулирует синтез иммуноглобулинов. Он проявляет свойства неспецифического иммуномодулятора, способствуя лимфопоэзу (образованию лимфоцитов) и дифференцировке Т-клеток, что в свою очередь может усиливать продукцию антител. 

Кроме того, ИФР-1 влияет на активность других клеток иммунной системы:

• стимулирует активность натуральных киллеров (NK-клеток);
• может регулировать ИЛ-2-зависимый рост лимфоцитов (в некоторых случаях оказывает ингибирующее действие);
• способствует пролиферации регуляторных Т-клеток, что может подавлять аутоиммунные реакции. 

При некоторых аутоиммунных заболеваниях (например, Базедовой болезни, ревматоидном артрите, некоторых воспалительных заболеваниях кишечника, сахарном диабете 1-го типа) уровень ИФР-1 в крови понижен, что сопровождается состоянием иммунодепрессии. Напротив, при некоторых онкологических заболеваниях наблюдается повышенный уровень ИФР-1, что может способствовать иммуносупрессии и росту опухоли.

ИФР-1 также может влиять на патогенез иммунных заболеваний через ряд эндокринных, паракринных и аутокринных механизмов, регулируя активность иммунных клеток.

При этом следует отметить, что эпигеномные механизмы играют ключевую роль в развитии аутоиммунных заболеваний (АИЗ), регулируя экспрессию генов, связанных с иммунным ответом и воспалением, без изменения их последовательности ДНК. К основным эпигенетическим механизмам относятся метилирование ДНК, модификации гистонов и регуляция генов некодирующими РНК. Эти процессы могут быть индуцированы факторами окружающей среды (инфекции, стресс, питание, токсины) и объясняют вариабельность клинических проявлений АИЗ. 

Тотальное гипометилирование ДНК в различных клеточных элементах на фоне гиперметилирования отдельных генов. Это может приводить к нестабильности генома и хромосом, что способствует развитию патологического процесса. 

При системной красной волчанке (СКВ) выявлено гипометилирование генов, участвующих в активации Т-лимфоцитов (CD40LG, ITGAL), что способствует усиленной иммунной реакции. Также при СКВ обнаружено тотальное гипометилирование CD4+Т-клеток, что может быть связано со снижением активности ДНК-метилтрансферазы-1. 

• При ревматоидном артрите (РА) гиперметилирование апоптотического гена DR3 в синовиальных клетках может обуславливать резистентность клеток к апоптозу. Также было обнаружено гиперметилирование гена IL-10 (мощного противовоспалительного цитокина) в клетках периферической крови больных РА, что может способствовать преимущественной активности Th1-клеток. 

При сахарном диабете 1 типа (СД1) эпигенетические изменения могут воздействовать на иммунные клетки, способствуя атаке на бета-клетки поджелудочной железы.

При аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (болезнь Грейвса, болезнь Хашимото) общегеномный анализ метилирования выявил изменённый профиль метилирования ДНК, включая 132 гиперметилированных и 133 гипометилированных участка.

Модификации гистонов

Гистоны — белки, вокруг которых обёрнута ДНК, образуя хроматин. Их посттрансляционные модификации (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и др.) влияют на структуру хроматина и доступность генов для транскрипции.

Некодирующие РНК

Некодирующие РНК (включая микроРНК и длинные некодирующие РНК) регулируют экспрессию генов различными способами: могут связываться с мРНК или последовательностями ДНК, влияя на деградацию мРНК, блокируя трансляцию или привлекая комплексы, модифицирующие хроматин. 

• Экзосомные некодирующие РНК участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний, модулируя межклеточную коммуникацию, динамику Th17/Treg и поляризацию макрофагов. 
• Некоторые микроРНК ассоциированы с конкретными аутоиммунными заболеваниями. Например, miR-31, miR-609, miR-3162 — с системной склеродермией; miR-151 — с ювенильным ревматоидным артритом; miR-198, miR-342 — с системной красной волчанкой; miR-224, miR-378 — с псориазом; miR-421, miR-551a, miR-612, miR-891b — с миастенией гравис; miR-584 — с рассеянным склерозом. 
• Y-РНК (малые некодирующие РНК) также могут играть роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Небольшие фрагменты, образующиеся при их распаде, могут участвовать в патологических процессах. 

Транспозоны

Мобильные элементы (транспозоны) могут влиять на эпигеном, так как являются источниками длинных некодирующих РНК и микроРНК, участвующих в развитии иммунной патологии. Патологическая активация транспозонов выявлена при сахарном диабете 1-го типа, ревматоидном артрите, системной красной волчанке, синдромах Экарди-Гутьер и Шегрена.

Сигнальная система организма и клеток. Для этого используются:

— СКУ — Сигналы Клеточного Уровня,

— ССО — Сигналы Систем Организма,

— СВУ — Сигналы Внешнего Уровня.

Всё множество сигналов действует на клеточном уровне через эпигенетическую систему скадар — устройство для регулировок-настроек в состоянии эпигенома с помощью голограммных развёрток.

Уточню, что скадар следует отличать от системы модар*, который отвечает за морфогенез и статус морфогенетического поля. Считается что морфогенетическое поле – интегрирующий механизм, отвечающий за общее формообразование посредством управления локальными формообразующими структурами, направляющий развитие единственной клетки зародыша в сложнейший организм. Похоже что скадар отвечает за временные процессы развития, то есть Онтодианную Линию Жизни, а модар – за пространственные процессы, то есть морфогенетическое поле. Между механизмами скадара и модара происходит постоянное взаимодействие, корректировки между статусами пространства и времени.

Исполнителями скадара являются трёхсторонняя система сигналов: СКУ, ССО, СВУ. Система сигналов предназначена для обеспечения регулировок процессов происходящих во времени и продвижения по Онтодианной Линии Жизни. Всё это множество сигналов должно быть скоординировано с другими сигналами, сбалансировано и не вызывать противоречия друг с другом. Только так может существовать Великий Гормезис – идеальная гармония сочетания всех сигналов, играющих единую мировую симфонию – величия жизни и Витаукта*. Идеальное звучание симфонии разыгрывается в возрасте 12 лет. Сигналы всех уровней и всех 16 систем организма в идеальном взаимодействии. Тем не менее, при онкологии и старении эта вся система гармонии разрушается и пропускает в пределы организма принципы Энтроукта*. Весь этот огромный оркестр сигналов не может сам по себе оптимизироваться, скоординироваться при регулировках только сверху или только снизу. Для этого и существуют механизмы МБК и ББК. Они не позволяют на организменном уровне выйти в энтропомезис* (за пределы коридора гормезиса), а на клеточном уровне войти в энтропостаз* (область выхода системы за границы коридора гомеостаза). Только в этих границах возможна гармония всех гомеостазов, работа их в оптимальных режимах, а значит и реализация Великого Гормезиса. Но это оптимальное состояние не постоянно, всё меняется с возрастом, запускаются механизмы гормезиореза* – то есть смены требований апофеоза Великого Гормезиса (в 12 лет) на его возрастные новые обычные статусы гормезиса. Они осуществляются на разных этапах онтогенеза.

В ряде случаев силы Энтроукта преобладают над механизмами, обеспечивающими Витаукт. А именно раковые клетки и сенесцентные выходят в энтропостаз, становятся нерегулируемыми. При этом сенесцентные клетки входят в управляемый энтропостаз (коммитированный-предписанный), тогда как раковые клетки входят стихийно, локально по причине внешних сигналов в одной из систем.

В ряде случаев выход за пределы компетенции-ответственности (дисклаймер) Витаукта, то есть в область энтропостаза может быть возвратной или невозвратной. К невозвратным относятся онкологические случаи. В этом случае говорят об энтропостазе* — область выхода систем авторегулировки клетки за пределы клеточного гомеостаза. При энтропомезисе* происходит выход системы организма за пределы гормезиса.

В этой связи возникает вопрос:

Возможно ли неограниченно поддерживать организм в состоянии Великого Гормезиса и гармонии гомеостазов?

Но для этого надо остановить онтогенез и поддерживать организм в апофеозе Великого Гормезиса, то есть удерживать ювенильность фенотипа и ювентальность клеток (в 12 лет – допубертатный период)? Не означает ли это необходимость трансформации работы скадара и модара? То есть запуск обратного метаморфоза и сброса КЭШа на Онтодианной Линии Жизни с целью реювентализации клеток.

Перекосы во взаимоотношениях МБК* и ББК* – причина анизомалий*, старения и рака.

Казалось бы, раз с возрастом уровень ИФР-1 уменьшается (в детском возрасте его уровень на много выше чем во взрослом), то его негативные стороны с возрастом тоже должны ослабевать. В детстве и молодости положительная сторона действия ИФР-1 на много преобладает над негативными сторонами его действия. Реально в детстве ИФР-1 в принципе играет нужную и важную роль в адаптации-настройках наших клеток и организма к колебаниям среды и стрессам. Он содействует быстрому активированию и открытости хроматина к прочтению-использованию ряда программ. Здесь он играет роль «скорой помощи», а также активатора роста и быстрого реагирования иммунных клеток, запуская спасительный запасной гликолизный метаболизм или просто форсирование механизмов аэробного метаболизма, смягчая удары колебаний среды, параметры которых могут выйти за пределы нормы. При этом активное-чрезмерное его действие одновременно уравновешивается сиртуинами, положительными цитокинами-иммуномодуляторами и оптимальным проявлением роли иммунных клеток-резидентов. В частности опосредуется их роль через иммуноглобулины (антитела), которые играют тоже двойственную роль в процессе старения: как защитное, содействующее ювентальности, так и разрушительную роль настраивающую на системное старение. То есть в определённых условиях они становятся потенциальным фактором, влияющим на скорость старения тканей. В норме эти клетки-резиденты являются «слугами» у стволовых клеток-«офицеров», однако с возрастом они модифицируются и приобретают роль предателей-штрейкбрехеров, и больше приносят вреда чем пользы, угнетая стволовые клетки.

Практически все процессы в организме находятся в молодом возрасте во взаимодействии в виде компромиссов. Любой гомеостаз и гормезис состоят из двух противоречивых процессов, каждый из которых старается противодействовать другому, но, тем не менее, природа умудряется их противоречивые интересы и начала согласовать и привести в унисон. Тем не менее, с возрастом эти компромиссы ослабевают, уменьшается клиренс согласованности и начинаются перекосы, когда одна из сторон начинает доминировать, что только идёт в разрез интересам системы. Маятник расшатывается… Даже онтогенез или длительность Онтодианной Линии Жизни (ОЛЖ) основаны на взаимодействии этих противоречивых принципов: быстрый рост и раннее достижение половой зрелости могут стать причиной укорочения ОЛЖ и учащения болезней возраста — анизомалий*. Очевидно в каждой такой маятниковой системе регулировок (гомеостазе) имеется свой развилочный ген, регулирующий взаимоотношения между этими двумя противоречивыми процессами. В то же время этот ген сам является объектом регулировки триггерных других факторов. Триггеры могут ускорять или замедлять активность развилочного гена. Так управляются все гомеостазы, они существуют всегда не сами по себе, а во взаимодействии с внешними гомеостазами. Все гомеостазы управляются через свои триггеры, сгруппированы в свои системы, часть из них находится над системой и преобразуются в штабы разных уровней, создавая многоэтажное здание регулировок и таким образом интегрированы в единую систему – гормезиса. Гормезис тоже не постоянен, он смещается и в свою очередь тоже имеет свои триггеры, отвечающие за гормезиорез*. Это означает, что гормезис – это, по сути, плейотропия многих антагонистических процессов, но, тем не менее, они тоже сопряжены в единый компромисс, который реализуется последовательным разворачиванием (трансформинг) одних этапов онтогенеза, но подавлением предыдущих. Это база для ОЛЖ. ОЛЖ может быть длительной, а может быть короткой, что обусловлено окном возможностей на геноме и эпигеноме. Поэтому дальше чем позволяет это окно возможностей не перепрыгнешь. Через гормезиорез осуществляется онтогенез. Возраст половозрелости у гренландской акулы наступает в 150 лет, а живёт – 400.

Но почему онтогенез и гормезиорез не могут останавливаться в развитии в своей фазе апофеоза, расцвета, стать устойчивыми, то есть перейти на онтостаз и гормезиостаз? Почему даже на уровне клеток их гомеостаз не стабилен, клетка проходит через гомеорез*, становится резистентной и сенесцентной? Ведь всё развитие основано на балансировании компромиссов, любой экстремум можно сбалансировать, привести в динамическое равновесие.

Таким образом, просматривается огромная сеть триггерных взаимодействий, сработанных идеально в единое целое. Конечно, эту гигантскую сеть триггеров должен объединять некий интегрирующий механизм. Автор считает, что этот механизм заключен во взаимоотношениях МБК и ББК на хроматине – здесь находится фарватер (управление, проход, направление, в котором должна происходить вся динамика процессов). Этот фарватер указывает какие гены, когда и в какой последовательности должны быть открыты, а какие – закрыты. Как видим, фарватер зависим и от МБК и от ББК. Но фарватер это эпигеном, который играет как на рояле по исполнительным клавишам генома. МБК – это база и задаёт окно возможностей (база данных) для реализации на ББК. Чем шире база данных, качественнее проработана система выполнения заданной задачи, тем больше возможностей для компромиссов, тем длиннее ОЛЖ.

Как итог: влияние ИФР-1 на иммуноглобулины и иммунную систему в целом многогранно и зависит от конкретного состояния организма, типа клеток и контекста взаимодействия с другими факторами. В принципе можно рассчитывать, что через методы регулировки ИФР-1 (полуавтономия и др.) можно корректировать стареющую иммунную систему, производить смену её модификатов с последующим ослаблением сенесцентного пула.

Но, в то же время, с возрастом именно ИФР-1 начинает играть негативную роль (и сыграет злую шутку) в отношении ускорения-провоцирования нашего старения и увеличения заболеваемости раковыми заболеваниями, трансформировании-модификации иммунных клеток в «предателей». А вся причина в том, что на фоне снижения его уровня одновременно снижаются и уровни многих гормонов и факторов, которые нивелируют-буферируют его пагубную сторону… При этом одновременно увеличиваются уровни веществ, которые усиливают проявление действия ИФР-1, но при этом это проявляется в негативном ракурсе. Всё это происходит на фоне резкого снижения основных гормонов молодости, в свете которых резче и сильнее проявляется активирование ИФР-1. Так уменьшается резко (в 10 раз) уровень мелатонина, снижается уровень гормона роста…, не значительно, но увеличиваются уровни гормона стресса: кортизола, адреналина…, но на фоне не значительного их увеличения на много резче раскрывается-проявляется их негативная сторона.

При этом ИФР-1, сиртуины,… являются сигнальными представителями МБК, а кортизол, мелатонин, гормон роста, половые гормоны,… — представителями ББК. Все эти уровни сигналов находятся в полной гармонии и ни один из них не противоречит единой цели – Большого Гормезиса. На определённом этапе онтогенеза идёт полный резонанс, взаимоусиление сигналов (12 лет). С возрастом их взаимодействия теряют содружество и работу в унисон. Связано это с тем, что организм изначально настроен (имеет вектор направленности) на такую самоорганизацию, когда выходит из оптимума и приходит к гипердоминированию гормонального фона (адальтус* — гиперзрелость) и пессимизирования иммунотрофического профиля. Динамика гормезиса (гормезиореза) приходит в обратную сторону, когда нарастают противоречия между уровнями регулировок и сигналов, а вектор движения онтогенеза после зрелости идёт вниз, к угасанию. Это ведёт к перекосу во взаимоотношениях ББК и МБК. Из изложенного выше видно как нижние уровни регулировок постепенно оказывают влияние на верхние этажи, а те, в свою, очередь выраженно оказывают своё действие на нижние этажи. При этом в их взаимодействии нарастают перекосы, на всех уровнях происходит выход систем из режима оптимума, то есть гомеостазы и гормезис постепенно выходят за пределы клиренса-клаймера, в зону где нет ответственности за регулировки, то есть дисклаймер и вступают в силу механизмы саморазрушения – энтроукта. Это и является основополагающей базой для становления тотального сенилита в организме на всех уровнях и системах.

Термины

— Адальтус — этап онтогенеза, то есть зрелости.

— Анизомалии — неадекватные для Витаукта параметры жизнедеятельности, которые находятся за пределами коридора гормезиса и ведут к неизбежным особым состояниям. Они накапливаются с возрастом. Автор предлагает отличать понятие «анизомалия» от понятия «возраст-ассоциированные заболевания», так как возрастные нозологии могут иметь двойственное состояние. Примером чётко объясняющим эту разницу является диабет II, который в раннем возрасте его следует признавать возраст-ассоциированным заболеванием (преждевременным), так как доля патогенных начал здесь преобладает, а значимость сенесцента невелика; тогда как в глубокой старости в связи с нарастанием всеобщей резистентности (инсулинорезистентности в частности) и уровнем сенесцента только нарастает и рано или поздно эта скрытая резистентность обязательно проявится в виде той или иной анизомалии (например диабета II). В этом случае он переходит в категорию анизомалий – неизбежных возрастных проявлений (манифестаций). Таким образом, следует различать возраст-ассоциированные заболевания от анизомалий, так как методики их преодоления различные.

 При болезнях и возраст-ассоциированных заболеваниях (наличие компоненты сенесцента) обязательно следует обращать внимание на конкретные механизмы патологии и локальное воздействие на них, что абсолютно не подходит при анизомалиях, то есть возрастных перестройках, связанных как с сенесцентом, так и сенилитом всего организма, при которых в первую очередь нужны совершенно другие методы, в частности общего омоложения и оздоровления организма (повышения жизненной силы, противодействующей сенесценту) и укрепления его Витаукта (противодействующего сенилиту), иначе все остальные частные методики будут неэффективны. Анизо — перекос, несоответствие, «малия» — часть от слова «аномалия», то есть отклонение от нормы. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— ББК — Большой Биологический Кристалл. При этом автор считает, что гормезис это сокоординация всех 16 систем организма, но она основана на сокоординации ББК и МБК. По сути ББК – это механизм самоинтегрирования и сокоординации всех систем организма, что и проявляется в виде гормезиса. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— Витаукт — дословно жизненная сила, сила или программы, сохраняющие интегрированный оптимум всех гомеостазов, поддерживающие идеальное здоровье. Но в нашем смысле Витаукт подразумевает работу организма в оптимальном коридоре гормезиса, то есть нахождение всех систем организма в оптимальном режиме и взаимодействии.

— Гомеорез — дословно от слова гомео — «одинаковое состояние» и слова — рез — смена, движение, когда происходит смена параметров устойчивости гомеостаза. Он подстраивает свои параметры и требования к новому состоянию.

— Гормезис — интегрированный свод гомеостазов, задающий коридор оптимума для проявления жизнедеятельности в живой системе, который имеет верхние и нижние границы регулировки, где каждая граница имеет свои механизмы, обеспечиваемые противоположными генными программами: центральные параметры регулируют транспозиты, а крайние пограничные — контрпозиты. — Термины предложены Г. А. Гарбузовым. — Следует выделять понятия Большой Гормезис — интегральный свод механизмов, которые определяют предел, границы возможностей динамики онтогенеза организма, в том числе при выходе его за рамки Великого Гормезиса, ведущего к сенилиту, который тоже реализуется через механизмы гипоталамуса, а также Малый Гормезис = просто гормезис, то есть интегральная возможность противостоять всем внешним стрессовым факторам, которые откладывают свой отпечаток на темпы старения гипоталамуса. Но это влияние не превышает возможности Большого Гормезиса. — Понятия ввёл Г. А. Гарбузов.

— Гормезиорез — дословно от слова гормезис и слова — рез — смена, движение, когда изменение возрастных этапов онтогенеза меняют параметры устойчивости гормезиса. Он подстраивает свои параметры и требования к новому состоянию. — Термин ввёл Г. А. Гарбузов.

— Дисклаймер — это критические условия работы самонастраивающейся эпигенетической системы за пределами гомеостаза, где система регулировок статусов хроматина не имеет возможности нести ответственность за обеспечение гарантии стабильности, то есть работает не по правилам, в диссонанс. Это зона хаоса и свободы для энтроукта (разрушительные процессы), которые вынужденно, ошибочно запускают зоны хроматина ответственные за настройку работу генов обеспечивающих активность высокопотентных стволовых клеток (ювентальность). Также благодаря дисклаймеру сбой регулировок в противоположных частях эпигенома приводит к сенесценту. Очевидно эволюция направленно избрала механизм дисклаймера для запуска сенесцента. — Термин предложил Г. А. Гарбузов

— Колки — дословно это ключ-механизм настраивающий натяжку струны, то есть отвечающий за настройки инструмента, например гитары. В хроматине под колками подразумеваются механизмы поддерживающие степень натяжки хроматина. Таким образом, эти механизмы, по сути, являются системой настройки хроматина. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— КЭШ — сброс КЭШа — суть понятия – это сброс пагубной эпигенетической памяти или возврат системы из состояния дисклаймера, то есть патологического жизнеобеспечения за пределами гомеостаза, когда нарушены настройки на эпигеноме, с помощью механизма скадар* на МБК. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— МБК — Малый Биологический Кристалл. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— Модар — устройство для регулировок через эпигеном для обеспечения морфогенетических процессов. Предназначение – регулировка процессов становления морфогенеза и статус морфогенетического поля в пространстве. Состоит из слов: мо от слова модификации и дар от слова радар. Считается что морфогенетическое поле – интегрирующий механизм, отвечающий за общее формообразование посредством управления локальными формообразующими структурами, направляющий развитие единственной клетки зародыша в сложнейший организм. Похоже что скадар отвечает за временные процессы развития, то есть Онтодианную Линию Жизни, а модар – за пространственные процессы, то есть морфогенетическое поле. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— Полуавтономия — длительное голодание (месяцами) на критическом уровне, когда организм практически держится за счёт внутренних ресурсов на минимальном количестве калорийности, но высоко полноценной пищей с отсутствием дефицитов всех жизненно важных ингредиентов. Но при этом соблюдаются все меры сохранения антистрессового состояния. Цель — противодействие старению, сенесценту и онкологии за счёт ограничения ИФР-1 и провоспалений. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— Реювентализация — омоложение клеток, снятия с них фенотипа сенесцента с помощью механизмов ювентального реверса. Следует отличать от термина ювенильный реверс – омоложение на уровне всего организма – Термин предложил Г.А. Гарбузов.

— УКАС — Универсальный Клеточный Адаптационный Синдром, клеточный стресс, который в первую очередь отражается на его эпигеноме. – Термин предложил Г.А. Гарбузов.

— Энтроукт — от слов «энтропия» и «укт» (сила). Термин, обозначающий какофония гомеостазов и по сути противоположное состояние Гормезису (гармонии гомеостазов). В итоге создаются патогенетические силы, противодействующие Витаукту. Чем меньше Витаукт, тем больше Энтроукт. Любая патогенная нагрузка, когда ей не хватает противостояния сил Витаукта, приводит к энтропии, десинхронозу (на верхних этажах регулировок организма) и рассинхронизации (на нижнем, клеточном уровне) и утраты устойчивости системы систем, то есть общеорганизменное системное состояние, процесс или системное заболевание. Создаётся материально-программный плацдарм болезни, так называемый Энтроукт, когда силы энтропии преобладают над силами Витаукта. Если Витаукт — это интеграл сил и гомеостазов, работающих в резонансе, укрепляющих гормезис, то Энтроукт — это свод сил и гомеостазов, работающих в диссонансе за пределами коридора гормезиса и противодействующих ему. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— Энтропомезис — область выхода системы за границы коридора гормезиса. Только в этих границах возможна гармония всех гомеостазов, работа их в оптимальных режимах. В этом случае силы Энтроукта преобладают над механизма- ми, обеспечивающими Витаукт. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— Энтропостаз — область выхода систем авторегулировки клетки за пределы клеточного гомеостаза — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— SASP — стареющие клетки выделяют множество факторов, которые называют «секреторным фенотипом, ассоциированным со старением»; SASP является антиподом UASP. При этом происходит подавление альтернативных UASP, то есть так называемого «секреторного фенотипа, ассоциированного с ювентальностью» (понятие предложил Гарбузов Г. А.). Ювентальные клетки выделяют множество специфичных факторов ювентально-ассоциированного спектра секретома, на которых держится гомеостаз фенотипа ювентальности. Сенесцентные клетки и их SASP выделяют множество специфичных факторов сенесцентно-ассоциированного спектра секретома, на которых держится гомеостаз фенотипа сенесцент. UASP и SASP являются химическими факторами связанными с проявлением той или иной активности оси эпигенома и мантии. Они транслируют «голографическое» состояние клетки (сенесцент – ювентальность).

— SACanP = SACP — ассоциированный с канцером секреторный фенотип. — Термин предложил Г. А. Гарбузов.

— UASP — так называемый «секреторный фенотип, ассоциированный с ювентальностью». Ювентальные клетки выделяют множество специфичных факторов ювентально-ассоциированного спектра секретома, на которых держится гомеостаз фенотипа ювентальности. Альтернативное состояние модификатов (фенотипов), когда вырабатывается SASP, то есть сенесцентно-ассоциированный спектр секретома. — Понятие предложил Гарбузов Г. А.

Книги автора

АКТИНОРИТМИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОНКОЛОГИИ (электронная версия)

Автором дано новое обоснование проблемы онкологии. Это может быть переломным моментом для пересмотра всей устоявшейся теоретической базы канцерогенеза, сложившейся в медицине. Предложена новая концепция, позволяющая не только объяснить, уложить в единую картину все противоречивые факты, пазлы, но и предложить универсальную методику лечения, основанную на естественных принципах самоизлечения.
В своей концепции автор учёл, что онкология всегда сопряжена с саморазгорающимися провоспалительными процессами, что в конце концов и является причиной в большинстве случаев мортального исхода при онкологии. Механизмы провоспалительных процессов завязаны с механизмами десинхроноза. Десинхроноз, то есть механизмы высшей регулировки и интеграции всех процессов, и меры, препятствующие его проявлению, могут существенно корректировать онкологические процессы в худшую или лучшую сторону. Выяснилось, что глубокие погружения в состояния сна и даже комы могут разблокировать онкологические программы на уровне клеток. Анализ этих случаев и природы их проявления позволило автору утверждать, что онкология по своей сути подобна «зависшим программам» в компьютерах, то есть блокировке. Дело в том, что при онкологии в ряде случаев создаются ситуации на уровне клеток, когда они переходят на энергетику глубокого гликолиза, а в тоже время на их мембранах происходит операторный сбой — не включаются или сломаны регулировочные рецепторы, а точнее сломан сенсорный дисплей, отвечающий за тип энергетики клетки. Такая клетка может войти в тупиковую ситуацию, из которой она не может выйти. Для этого ей нужно запустить специальные репаративные программы, позволяющие ей вновь запустить отключенные высшие программы дифференциального уровня.

Казалось бы, полный тупик — на уровне клетки она не может сама за счет внутренних программ вывести себя из этого состояния… Такие программы клеткой не предусмотрены. В компьютерах это всё заканчивается «зависанием». Причин зависания от ошибок много, и мы не можем их все предусмотреть. В этом случае нам остается единственный путь — это стереть все предшествующие оперативные процессы, в которых запрятана ошибка. В пределах организма в онкологизирующих его клетках, где зависли программы дифференциации клеток и сбой их типа энергетики, тоже можно «стереть», смыть эти операционные ошибки и генетические «поломки». Оказывается, такой возможностью обладает ночной гормон сна — мелатонин. Но возможность такого механизма «стирания» может сработать только при определенных условиях — это персистирующая (непрерывная) выработка мелатонина на фоне активного гашения провоспалительных процессов, пожара, реализуемого самими же онкоклетками. «Мутации» в том понимании, которое их трактует современная наука, всего лишь следствие, вторичные процессы поломок, по сути, это в большинстве случаев аберрации. В норме организм справляется с ними с помощью репаративных механизмов.

ЭПИФИЗ — ВЕРХОВНЫЙ ДРАЙВЕР ОНТОГЕНЕЗА. КЛЮЧ К МОЛОДОСТИ И СТАРЕНИЮ

Старение — это многоуровневый процесс как на верхних этажах регулировок (системном), так и на нижнем клеточном. Чтобы адресно разрабатывать методы противодействия и сдерживания общего потока старения (геронтос), необходимо найти правильный ответ — откуда исходят именно истинные первичные начала этого общего процесса. Автор провел глубокий анализ природы старения как в растительном мире, так и в животном. Показано, что этот процесс является двусторонним: снизу он исходит с уровня клеток (сенесцент), причиной является эпигенетическая коммитация на основе онтофизиса; а сверху верховным драйвером этого процесса является эпифиз, а не гипоталамус, как это считалось ранее. Исходя из этих фундаментальных разработок, предложен комплекс методик воздействия на все уровни сдерживания старения. Показана динамика взаимовлияния друг на друга верхнего и нижнего этажей старения. Именно верхний этаж определяет весь спектр возрастзависимых заболеваний (анизомалий). Если мы научимся сохранять «эпифизарную молодость» = неотению, то отодвинем старость.

ВЗЛОМ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ — ПУТЬ К ЮНОСТИ И ЗДОРОВЬЮ

Эта книга знакомит читателя с принципами и методиками противодействия старению. Автор впервые разработал интегральную теорию старения организма, которая рассматривает его в виде взаимодействия двухуровневого процесса как на уровне клеток (сенесцент), так и на уровне всего организма (сенилит). Ознакомившись с материалами, приведёнными в данной книге, вы поймёте, что надо делать, чтобы как можно дольше сохранять молодость, здоровье и бодрость духа.

ЗДОРОВЬЕ, МОЛОДОСТЬ, ДОЛГОЛЕТИЕ. КАК МАГНИЙ И ОКСИД АЗОТА ПРОТИВОСТОЯТ СТАРЕНИЮ

Глубокий анализ существующих причин старения позволил автору создать свою единую теорию «биологии старения», которая строится на интеграции процессов сенесцента (на уровне клеток) и сенилита (на системном уровне). Показана решающая роль магния и оксида азота в регулировке на клеточном уровне сенесцента. Именно сенесцент (нарушение гомеостазов) определяет механизм сенилита (нарушение гормезиса и витаукта), а с ними и возрастзависимых «болезней», которые на самом деле не болезни, а естественные анизомалии, то есть механизмы реализации старения. Только правильное понимание сути природы старения позволит выйти на правильные пути преодоления возрастных болезней и продления жизни человека через механизмы неотении (продлённой молодости), чему посвящена следующая книга автора «Биология молодости».

САМОУНИЧТОЖЕНИЕ РАКОВЫХ ОПУХОЛЕЙ. ФЕНОМЕН АПОПТОЗА

Книги можно заказать на сайте garbuzov.org.

Онкология. Можно ли её вылечить безвредными способами? Автор впервые показывает, что можно и нужно! Для этого нужно запустить механизмы избирательного самоуничтожения раковых клеток в организме на основе клеточных программ апоптоза и аутофагии, которые нужно адресно открыть. Предложена Комплексная Программа из противоположно направленных методов, вычлененных в две фазы и направленных на расшатывание и перебалансировку основных жизнеобеспечивающих механизмов клеток, в т. ч. антиоксидантной «прооксидантной, провоспалительной «антивоспалительной и др. У онкоклеток коридор возможностей самозащиты, их гормезис намного уже, чем у нормальных клеток, у которых Жизненная Сила, Витаукт, намного выше. Такая разность возможностей позволяет создавать особые условия, когда становится возможным запуск механизмов самовыбраковки онкоклеток.

БИОЛОГИЯ МОЛОДОСТИ – электронная рукопись 2026 г

Ознакомиться с ней можно на сайте garbuzov.org.

Практически все авторы научно-популярных работ по анти-эйдж теме рассматривают всевозможные методы сдерживания старения и продления жизни, здоровья… Автор книги впервые показывает, что это не эффективно, так как не убирает суть проблемы и связывает эту тему через продление молодости, которая и есть фундамент для всего остального. Без продления молодости невозможно радикального решения всех остальных проблем. Автор подробно анализирует биологию молодости, объясняет почему она уходит. Важнейшими для запуска старения являются механизмы неспецифического иммунитета, а также старение клеток (сенесцент). Изучен весь мировой опыт и знания по продлению молодости на всех уровнях организма, что автоматически отодвинет все «болезни» старости — анизомалии.

Книгу или Программу-консультацию по заболеваниям Вы можете приобрести по нашему адресу.

Вы можете обратиться с вопросами или за консультацией к Гарбузову Геннадию Алексеевичу на сайте garbuzov.org, по адресу: vitauct@yandex.ru или по телефону 8 (928) 239-13-64.