Резюме
Введение. Орех черный (Juglans nigra L.) — вид деревьев из рода орех (Juglans) семейства ореховые (Juglandaceae), естественный ареал обитания которого — Северная Америка (США и Канада).
Лекарственные препараты из растений рода орех представлены на российском фармацевтическом рынке крайне ограниченно. В Государственный реестр лекарственных средств входит экстракт незрелых плодов родственного вида – ореха грецкого (Juglans regia L.) «Югланекс» (производство России) и комплексный препарат «Тонзилгон» (производство Германии). В реестр Роспотребнадзора включен ряд биологически активных добавок к пище из сырья ореха черного, являющихся дополнительным источником фенольных соединений (дубильных веществ и флавоноидов). Цель работы — изучение и систематизация современных сведений по химическому составу лекарственного растительного сырья ореха черного и фармакологическим свойствам его основных биологически активных соединений.
В этномедицине коренного населения Северной Америки все части ореха черного используются аналогично ореху грецкому в Азии и ореху маньчжурскому на Дальнем Востоке — для лечения укусов змей, лихорадки, расстройства желудочно-кишечного тракта. Химический состав лекарственного растительного сырья ореха черного в качественном отношении схож с орехом грецким. Плоды, кора и листья ореха черного содержат богатый полифенольный комплекс (нафтохиноны, в частности юглон и его производные, дубильные вещества, флавоноиды, фенолокислоты), витамины, эфирное масло, органические кислоты. Однако в сырье ореха черного содержание биологически активных веществ более высокое, особенно в отношении полифенольных соединений. В научной литературе описаны результаты экспериментов на животных, подтверждающие антиоксидантное, антимикробное, противогрибковое, противовирусное, антипаразитарное, гипогликемическое, спазмолитическое, а также противоопухолевое в отношении некоторых клеточных линий действие.
Заключение. В результате изучения литературы и систематизации современных сведений по химическому составу лекарственного растительного сырья ореха черного и фармакологическим свойствам его основных биологически активных соединений установлено, что фармакологические свойства связаны с наличием фенольного комплекса, однако требуется более глубокое изучение химического состава.
В доклинических испытаниях суммарные извлечения из лекарственного растительного сырья ореха черного и выделенные индивидуальные соединения проявляют преимущественно антимикробное, противогрибковое, антиоксидантное, противовирусное, гипотензивное, иммуномодулирующее, противоопухолевое и спазмолитическое действие.
Ключевые слова: орех черный, Juglans nigra, Juglandaceae, фармакологическая активность, фенольные соединения, нафтохиноны, юглон.
Конфликт интересов: конфликта интересов нет.
Благодарность. Авторы выражают благодарность генеральному директору ООО «Витаукт-пром» А. Г. Гарбузову за финансовую поддержку работы.
Вклад авторов. Все авторы участвовали в сборе информации, её анализе, обсуждении и написании текста статьи.
Для цитирования: Корочинский А. В., Дайронас Ж. В., Верниковский В. В., Зилфикаров И. Н., Степанова Э. Ф., Черников М. В. Актуальные аспекты медицинского применения ореха черного – Juglans nigra L. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019; 8(3): 21–28.
Введение
Орех черный (Juglans nigra L.) — вид деревьев из рода орех (Juglans) семейства ореховые (Juglandaceae), естественный ареал обитания которого — Северная Америка (США и Канада) [1]. В Европе и на юге Европейской части России (Краснодарский край и Республика Адыгея) выращивается как декоративная культура, имеющая в т.ч. хозяйственное значение [2]. Плоды ореха черного напоминают плоды ореха грецкого (J. regia L.), но более вытянутые, слегка опушенные и заостренные на конце. Ядра съедобны, содержат до 50% жирного масла. Плоды, зрелые и незрелые, а также листья представляют интерес для медицинского применения, так как содержат значительное количество фенольных соединений, в частности, нафтохинонов юглона и его производных.
Лекарственные препараты из растений рода орех представлены на российском фармацевтическом рынке крайне ограниченно. В Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации включены два наименования, полученные из лекарственного растительного сырья (ЛРС) ореха грецкого: жидкий экстракт из плодов молочной спелости «Югланекс» и «Тонзилгон» — комплексный жидкий экстракт, в состав которого входит сумма экстрактивных веществ из листьев ореха. «Югланекс» обладает противовоспалительным и антисептическим действием, оказывает антиоксидантное, капилляроукрепляющее и венотонизирующее действие и рекомендован в комплексной терапии хронической венозной недостаточности. «Тонзилгон» рекомендован при заболеваниях верхних дыхательных путей, профилактике осложнений при респираторных вирусных инфекциях [3]. Лекарственных препаратов из сырья ореха черного в настоящее время в России не зарегистрировано.
В этномедицине коренного населения Северной Америки все части ореха черного нашли применение по показаниям, аналогичным для ореха грецкого в Азии и ореха маньчжурского на Дальнем Востоке.
Отвар коры ореха черного у североамериканских индейцев (чероки, делавары, ирокезы и мескваки) упоминается как болеутоляющее, рвотное средство, которое также применяли местно при зубной и головной боли, укусах змей. Команчи использовали порошок листьев ореха черного для лечения стригущего лишая, а делавары — листья как инсектицид для отпугивания блох. Ядра ореха съедобны, поэтому коренные народы Северной Америки употребляют их в пищу [1]. Различные части ореха черного в той или иной форме использовали для облегчения симптомов лихорадки, лечения заболеваний почек, желудочно-кишечных расстройств, язв, зубной боли, сифилиса и укусов змей, как противоглистное средство [4].
В Российской Федерации зарегистрирован ряд биологически активных добавок (БАД) к пище, полученные из сырья ореха черного (таблица 1) [5, 6].
Таблица 1
В России также запатентован способ получения настойки из плодов ореха черного [7].
Несмотря на достаточно широкий ассортимент производимой продукции, характеристика ее химического состава, как правило, сводится к оценке на наличие полифенольных соединений, преимущественно дубильных веществ, что, на наш взгляд, значительно сужает спектр возможного медицинского применения сырья и фитопрепаратов ореха черного. Поэтому целью настоящей работы является систематизация современных сведений научной литературы, посвященной химическому составу сырья ореха черного и фармакологическим свойствам его основных биологически активных соединений.
Химический состав сырья ореха черного представлен различными группами биологически активных соединений (таблица 2).
Таблица 2
ЛРС, заготовленное от ореха черного, характеризуется более высоким содержанием суммы дубильных веществ в пересчете на танин и суммы нафтохинонов в пересчете на юглон, чем ЛРС, заготовленное от других видов рода Juglans – ореха грецкого (J.regia L.) и ореха серого (J.cinerea L.) (таблица 3) [10].
Таблица 3
Максимальное содержание суммы нафтохинонов в пересчете на юглон зафиксировано в листьях J.nigra(0,24±0,009 %). ЛРС видов рода Juglans по содержанию дубильных веществ (от 2,43 % в листьях ореха грецкого до 8,75% в высушенных плодах ореха черного) сопоставимо с фармакопейными видами ЛРС, характеризующимися высоким содержанием дубильных веществ [16].
В работе [17] исследовалась зависимость содержания летучих веществ в плодах ореха черного от стадии их созревания. Установлено, например, что окраска ядер плодов черного ореха зависит от времени сбора плодов и может свидетельствовать о содержании спиртов, альдегидов, эфиров, производных бензола и линейных углеводородов, кетонов и фуранов. Концентрация летучих соединений значительно выше в светлых ядрах черных орехов, сорванных с веток в начале созревания, чем в образцах среднего цвета (в середине созревания); а образцы среднего цвета имели более высокое содержание летучих соединений, чем темные ядра орехов, упавших на землю в конце созревания. Присутствие алкилальдегида гексаналя обуславливает прогорклый и едкий запах, отличающий ядра темного цвета от светлых ядер и средне окрашенных.
Фармакологическая активность биологически активных веществ (БАВ) ореха черного изучена и описана в ряде научных публикаций. Преимущественно исследовалось действие суммарных извлечений, полученных с использованием спирта этилового различной концентрации. В некоторых работах описаны фармакологические эффекты индивидуальных соединений фенольной природы, выделенных из ЛРС ореха черного (таблица 4).
Таблица 4
Антибактериальное действие фенольных соединений ореха черного было установлено в отношении 7 видов микроорганизмов, с минимальной ингибирующей концентрацией в диапазоне от 125 до 500 мг/мл [18]. При использовании метода диффузии в агар была выявлена антибактериальная активность извлечений из ядер черного ореха в отношении грамположительной бактерии Staphylococcus aureus, которую связывают с содержанием кверцеин-3-O-глюкозида, кверцетина, агнузида, эриодикти-ол-7-O-глюкозида, азелаиновой кислоты и глансрегинина А [39]. Антибактериальное действие препаратов ореха черного также обусловлено наличием в их составе нафтохинона юглона. Установлено, что юглон как выделенный из природного сырья, так и полученный синтетическим путем, оказывает антимикробную и противогрибковую активность [21–26, 28
Методом молекулярного докинга с использованием белка 1a8g (фермента, необходимого для обеспечения нормального жизненного цикла вируса иммунодефицита человека) была показана высокая вероятность того, что юглон является потенциальным противовирусным средством [31]. Исследования in vitro подтвердили активность в отношении вирусов иммунодефицита человека типа 1 [29] и везикулярного стоматита [30].
Кардиотоническое, спазмолитическое и гипотензивное действие суммы флавоноидов ореха черного в концентрациях от 1:10000 до 1:1000 было установлено А. Л. Шинкаренко с соавторами в эксперименте на изолированном сердце лягушки. Обнаружено, что под влиянием флавоноидов ореха черного происходит увеличение амплитуды сердечных сокращений и снижение их частоты, а также наблюдаются спазмолитический и гипотензивный эффекты [14]. Суммарные извлечения из ЛРС ореха черного также оказывают гипотензивное действие [14, 40].
Гипогликемическая активность настойки околоплодника ореха черного установлена в эксперименте на крысах [41–43].
Масляный экстракт околоплодника ореха черного проявлял выраженную ранозаживляющую активность [41–43].
Внимание исследователей привлекают антиоксидантная и антигипоксантная активности БАВ из ореха черного. Так, М. Э. Дудниковым с соавторами в испытаниях in vivo было установлено наличие у настойки околоплодника ореха черного антигипоксантной активности [41–43].
У фенольных соединений из околоплодника ореха черного установлена выраженная антиоксидантная активность на модели железовосстанавливающей способности плазмы в сравнении с тролоксом — водорастворимым аналогом токоферола [20]. Юглон усиливает антиоксидантную деятельность печени за счет стимуляции активности супероксиддисмутазы, что также способствует инактивации липоцитов и уменьшает накопление коллагена внеклеточного матрикса в печени, препятствуя развитию фиброза [44].
Этанольный экстракт из коры черного ореха показал высокую антиоксидантную активность на моделях захвата радикалов 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила, гидроксил-, супероксид- и нитрозил-радикалов [45].
Противоопухолевая активность ореха черного была предметом ряда исследований, в которых оценивалась как выраженность действия, так и его возможные механизмы. Например, действие эллаговой кислоты и юглона было исследовано на мышах в отношении опухолей грудной железы. Эллаговая кислота вводилась инъекционно внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в течение 9 дней. Размер опухолей (длина, ширина и высота, мм) и вес мышей измерялись на 0, 3, 6 и 9 сутки после первой инъекции эллаговой кислоты. Юглон вводился так же в дозе 10 мг/кг, размер опухолей измерялся на 3, 6 и 9 сутки с начала эксперимента. Было установлено, что эллаговая кислота выраженно подавляла рост опухолей, однако сравнение с трансплантируемыми опухолями показало, что активность в отношении подавления опухолевого роста в последнем случае значительно ниже. Это может быть объяснено тем, что скорость роста трансплантированных опухолей выше, чем спонтанных. Смертность мышей, получавших эллаговую кислоту, с трансплантированными опухолями (27,78 %) была выше, чем у мышей со спонтанными опухолями (3,44 %), получавшими это же вещество. Применение юглона значительно угнетало рост опухолей, однако смертность в этой группе животных достигала 78,95 % [19].
Противоопухолевая активность нафтохинонов черного ореха заключается в цитотоксическом действии в отношении различных линий раковых клеток, обусловленном индукцией апоптоза, а также образованием свободных радикалов [46]. При исследовании действия юглона на клетки глиомы у крыс была установлена антимитотическая активность, а также цитотоксичность и способность индуцировать апоптоз. В основе действия, по-видимому, лежит воздействие на окислительно-восстановительные процессы [36]. Противоопухолевое действие юглона было установлено также в отношении эпителиомы [34], карциномы яичника SKOV3 [35], аденокарциномы простаты LNCaP [37], цервикальной карциномы HeLa [38] и асцитной карциномы Эрлиха [47].
Сухой экстракт, полученный водной экстракцией ядер ореха черного с последующей лиофилизацией, при пероральном введении крысам проявил выраженные гепатопротекторный и антикластогенный эффекты на фоне токсического поражения, индуцированного введением арсенита натрия, что позволяет прогнозировать химиопрофилактический потенциал в отношении канцерогенеза [48].
Цитотоксичность нафтохиноновых пигментов ореха черного обусловлена двумя различными механизмами, а именно окислительно-восстановительным циклом и реакцией с глутатионом. Окислительно-восстановительный цикл приводит к образованию соответствующих семихинонных радикалов. Инкубация кератиноцитов с хинонами приводит к образованию перекиси водорода и приводит к окислению глутатиона. Истощение глутатиона с помощью бутионинсульфоксимина усиливает продукцию радикалов семихинона, увеличивает образование H2O2 и повышает цитотоксичность. Таким образом, противогрибковые, противовирусные и антибактериальные свойства нафтохинонов являются результатом окислительно-восстановительных циклов [32]
Было установлено, что водный и гексановый экстракт ореха черного потенциально способны продуцировать активные формы кислорода, которые могут вызывать повреждение тканей, прямо или косвенно. Гексановый экстракт ореха черного содержит липофильные производные нафтохинонов, взаимодействующие с липид-связывающими белками сыворотки крови, что, предположительно, облегчает продуцирование активных форм кислорода[49].
Водный экстракт ореха черного, добавленный в количествах 0,6–10 % к инкубируемым мононуклеарным клеткам, не вызывал потери целостности клеточных мембран, но индуцировал дозозависимое увеличение активности каспаз 3 и 7 и выработку фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) [50].
Для юглона и его производных установлено также иммуномодулирующее действие [47, 51]. Введение экстракта черного ореха вызывало увеличение CD163-позитивных макрофагов в области вторичной дермальной пластинки [52]. Экстракт ореха черного способствует активации нейтрофилов [53].
Заключение
В ходе изучения и анализа современных данных научных публикаций, посвященных химическому составу и фармакологическим свойствам фитопрепаратов, извлечений и индивидуальных соединений из ЛРС ореха черного, установлено, что его основные фармакологические свойства связаны с содержанием БАВ фенольной природы. В доклинических испытаниях как суммарные извлечения, так и индивидуальные соединения проявляют преимущественно антибактериальное, противогрибковое, антиоксидантное, противовирусное, гипотензивное, иммуномодулирующее, противоопухолевое и спазмолитическое действие.
Направление по исследованию химического состава и фармакологической активности существующих биологически активных добавок к пище, полученных из листьев, плодов, коры ореха черного, с последующей их государственной регистрацией в качестве лекарственных средств является перспективным. Также представляет интерес разработка и совершенствование оптимальных технологий получения комплексных препаратов, содержащих широкий спектр биологически активных веществ этого сырья. Запатентована БАД к пище, представляющая собой порошок коры ореха чёрного [54].
Фитокомплексы на основе полиэкстракта черного ореха разного целевого направления:
Компоненты способствуют:
- Снижению риска рецидивов хронических заболеваний
- Повышению эффективности антибактериальной терапии
- Поддержанию нормальной функции щитовидной железы
- Нормализации функционирования ЖКТ
- Выведению «шлаков» и токсинов
- Поддержке женского здоровья
Компоненты способствуют:
- Оптимизации показателей уровня глюкозы в крови
- Повышению чувствительности клеток к инсулину
- Уменьшению проявления клинических симптомов и осложнений диабета
- Улучшению функций поджелудочной железы
- Поддержанию углеводного и липидного обмена
Компоненты способствуют:
- Выведению паразитов и продуктов их жизнедеятельности (токсинов) из организма
- Повышению устойчивости и сопротивляемости организма при повторной инвазии
- Улучшению аппетита и пищеварения
- Укреплению иммунной системы
Компоненты способствуют:
- поддержанию артериального давления в норме
- снижению риска возникновения “скачков” артериального давления
- питанию и укреплению сердечной мышцы
Компоненты способствуют:
- Активации детоксикационной функции организма
- Улучшению кроветворения и регенерации тканей при лучевой и химиотерапии
- Поддержанию здоровья молочной железы
- Защите женского репродуктивного здоровья
- Повышению работоспособности и адаптационных возможностей организма
Компоненты способствуют:
- Улучшению венозного и капиллярного кровотока
- Укреплению стенок сосудов
- Снижению отечности
- Устранению чувства тяжести и усталости в ногах
Компоненты способствуют:
- Улучшению функционирования печени и желчевыводящих путей
- Естественному обновлению клеток печени
- Улучшению холестеринового обмена
- Защите печени от ожирения и токсичных поражений
- Мягкому желчегонному действию
- Активации обмена веществ
Компоненты способствуют:
- Сохранению здоровья и нормализации функции предстательной железы
- Нормализации мочеиспускания
- Снижению риска развития аденомы предстательной железы
- Восстановлению потенции, нарушенной из-за воспаления простаты
- Улучшению репродуктивной функции мужского организма
Список литературы
13.Бандюкова В. А., Аванесов Э. Т. О вероятности обнаружения некоторых агликонов в семействах высших растений. Растительные ресурсы. 1975; 11 (3): 334–342.
54. Дайронас Ж. В., Зилфикаров И. Н., Верниковский В. В. Способ получения БАД из коры ореха Российская Федерация патент 2608026. 23.07.2015. Available at: http://www.fips.ru
Рецензенты:
1 – ООО «Витаукт-пром», 385774, Республика Адыгея, Майкопский район, ст. Абадзехская, ул. Клубная, д. 59А
2 – Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 357532, Россия, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, д. 11
3 – ФГБНУ «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ФГБНУ ВИЛАР)», 117216, Россия, г. Москва, ул. Грина, д. 7, стр. 1
